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オートファジーによる細胞内タンパク質の品質管理

通过自噬对细胞内蛋白质进行质量控制

基本信息

批准号：
17028056
负责人：
水島昇
金额：
$ 8.06万
依托单位：
Tokyo Medical and Dental University (2006)Tokyo Metropolitan Organization for Medical Research (2005)
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
财政年份：
2005
资助国家：
日本
起止时间：
2005 至 2006
项目状态：
已结题

项目摘要

オートファジーはリソソームを分解の場とする非特異的なバルク分解システムである。昨年度に続き、基底レベルのオートファジーの細胞内浄化作用について検討した。オートファゴソーム形成に必須なAtg5を全身で欠損するマウスは出生直後に深刻な栄養不良に陥り致死となるが、このマウスは出生時にすでに肝や一部の神経細胞内にユビキチン陽性封入体が蓄積していることが判明した。そこでより進んだステージの解析の目的に、神経特異的Atg5ノックアウトマウスを作製した。このマウスは生直後の栄養飢餓には問題なく耐えることができるが、生後4週目より進行性の運動障害(失調性歩行やfoot clasping reflexなど)を呈するようになった。病理組織学的解析では神経系広範囲にわたる神経細胞内封入体形成、軸索腫大、および大脳皮質錐体細胞や小脳プルキンエ細胞の脱落を認めた。オートファジーが欠損した際に、どのような形状のユビキチン化タンパク質が蓄積してくるかを検討した。まず全身の組織で約30%がノックアウトとなるようなモザイクマウスの肝をユビキチン抗体で染色したところ、KO細胞で蓄積しているのは凝集体だけではなく、細胞質全体のユビキチン化タンパク質であることが判明した。さらに成獣の肝細胞で誘導的にAtg5遺伝子をノックアウトする実験を行ったところ、最初に現れる異常は細胞質全体のユビキチン化タンパク質であり、遅れて凝集体が出現することがわかった。つまり、オートファジーの直接の基質は凝集体そのものではなく、むしろ可溶性のタンパク質であると考えられた。以上のことから、誘導されるオートファジーは飢餓適応として重要であるが、基底レベルの恒常的オートファジーは生理的な状態での細胞内全体の品質管理機構として、特に神経細胞や肝細胞では変性を抑制する重要な細胞機能であると考えられた。

A non-specific solution to the problem In the past year, there have been a number of investigations into the intracellular processes of cell proliferation and cell proliferation. The formation of the disease must be determined by the accumulation of positive inclusions in the brain cells of the liver at birth. For the purpose of analysis, the neuro-specific Atg5 is controlled. 4 weeks after birth, progressive motor impairment (dysfunctional walking, foot clasping reflex) occurs. Pathological and histological analysis of the nervous system, including the formation of intracellular inclusions, axonal enlargement, large cortical pyramidal cells, and small cortical cells. The quality of the products is not good enough to meet the needs of the customers. About 30% of the tissues of the whole body were stained with antibodies, KO cells were accumulated in the cytoplasm, and the cytoplasm was identified. The Atg5 gene induced in adult hepatocytes was initially detected in the cytoplasm of all abnormal cells. The soluble and soluble substances in the direct matrix are not soluble. The above-mentioned factors are important for the quality control of cells, especially neurons and hepatocytes.

项目成果

期刊论文数量（18）

专著数量（0）

科研奖励数量（0）

会议论文数量（0）

专利数量（0）

The role of mammalian autophagy in protein metabolism.

DOI：
10.2183/pjab.83.39
发表时间：
2007-03
期刊：
Proceedings of the Japan Academy. Series B, Physical and biological sciences
影响因子：
0
作者：
Mizushima N
通讯作者：
Mizushima N

Suppression of basal autophagy in neural cells causes neurodegenerative disease in mice