自然免疫におけるウイルス二重鎖RNA認識機構の解析

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ウイルス感染に対する生体防御において、自然免疫は感染初期の速やかなウイルス排除という重要な役割を果たしている。本研究では、ウイルス感染を細胞内で検知し、自然免疫反応を誘導するために必須なシグナル伝達分子であるRIG-Iヘリカーゼファミリーの機能に焦点を絞り、自然免疫誘導メカニズムの解明を目指した解析を行った。第一に、組換え体RIG-Iを用いたin vitroでのRIG-I活性化システムを用い、種々のRNAによるRIG-Iの活性化メカニズムについて解析した。興味深いことに、RIG-Iによる自然免疫系のシグナル伝達とヘリカーゼ活性とは必ずしも相関しないことが明らかとなり、RIG-Iは,ヘリカーゼの分子機能を利用することにより、抗ウイルス自然免疫を制御していることが示唆された。第二に、RIG-Iファミリー分子のひとつであるMDA5の機能解析のため、ノックアウトマウスの解析を大阪大学・審良静男教授らとの共同研究で行い、MDA5がRIG-Iと同様にウイルス感染に応答した自然免疫の誘導に必須な役割を担っていることを明らかにした。しかし一方で、MDASは主にピコルナウイルスに応答したシグナルに関与していることが明らかになり、RIG-IとMDA5では監視するウイルスの種類に違いがあることを示した。これらの結果は、RIG-IとMDA5が認識するRNA構造が異なることを示唆しており、MDA5についてもin vitroでの活性化検出系を樹立し、その分子メカニズムを明らかにすることを目指した解析を継続中である。