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スクアレン環化酵素活性中心探索プローブと超天然型ステロイドの創出

角鲨烯环化酶活性中心探针和超自然类固醇的研制

基本信息

批准号：
17035069
负责人：
阿部郁朗
金额：
$ 1.92万
依托单位：
University of Shizuoka
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
财政年份：
2005
资助国家：
日本
起止时间：
2005 至无数据
项目状态：
已结题

项目摘要

多様な構造と生物活性を有するトリテルペンの基本骨格を決定するスクアレン環化酵素に、化学的に合成した人工基質を作用させることにより、在来見られない新規骨格を有する超天然型ステロイドの人為的な生産を試みた。その結果、今回、ヘテロ芳香環を、C_<20>イソプレン側鎖に結合させた一連の人工基質をプローブとして、酵素に作用させることにより、インドール及びピロール含有非天然型新規4環性及び5環性化合物の合成に成功した。また、既に我々は、C_<35>合成基質アナログから、これまでに例のない6環性の骨格を有する超天然型ステロイドの酵素合成に成功している(JACS 124, 14514, 2002)。今回さらに、C_<40>基質アナログを合成、プローブとして酵素に作用させることにより、7環性の骨格を有する超天然型ステロイドの創出に着手した。現在、酵素反応生成物をTLCや逆相HPLCにより分離精製の後、現在各種NMR、GC-MSなどを測定して構造解析を急いでいる。最後に、信州大学医学部森政之先生との共同研究により、モデルマウスにおける白内障発症の原因が、オキシドスクアレン環化酵素の点変異によることを明らかにした。白内障惹起機構の詳細については今後の研究が待たれるが、変異導入による酵素活性の変化や微量に生成する異常ステロイドが、白内障に限らずあらゆる病態の一因となることは想像に難くない。酵素活性中心構造の微妙な変化により、基質や反応生成物の特異性が大きく変化することは周知の事実であり、また、何よりもステロイドは、ホルモンなど細胞内情報伝達において中心的な役割を演ずる生体機能分子である。今後さらに詳細に検討を進める予定である。

Many others な tectonic と bioactive を have するトリテルペンの basic skeleton を decided するスクアレ enzyme にン cyclization, chemical synthetic しにた artificial matrix を role させることにより, came to see られない new rules bone を have する type super natural ステロイドの man-made な production を try みた. その results, today back, ヘテロ aromatic ring を, C_ < > 20 イソプレン side chain に combining させたの artificial substrate in a row をプローブとして, enzyme にさせることにより, インドール and びピロール containing non natural new rules 4 ring and び 5 ring compounds の synthetic に successful した. また, both に I 々は, C_ < > 35 synthetic substrate アナログから, これまでに example のない 6 ring sex の bone を have する type super natural ステロイドの enzyme synthesis に successful している (JACS 124, 14514, 2002). Today back to さらに, C_ < > 40 matrix アナログを synthesis, プローブとして enzyme に role させることにより, 7 ring の bone を have する type super natural ステロイドの hit に to した. Now, enzyme 応 products を TLC や reverse phase HPLC により after separation of refined の, now all kinds of NMR, GC - MS などを determination して structure を urgent いでいる. Finally に, shinshu university department, administration of Mr との joint research により, モデルマウスにおけの発る cataract disease causes が, オキシドスクアレン cyclization enzyme の points - different によることを Ming らかにした. Cataract provoked institutions の detailed についてはの future research が stay たれるが, - different import によのる enzyme activity - the trace にや generated する abnormal ステロイドが, cataract に limit らずあらゆる pathological の for となることは imagine に difficult くない. の subtle な enzyme active center structure - the によりや, matrix inverse 応 products の specificity が big きく variations change することは known の things be であり, また, he よりもステロイドは, ホルモンなど intelligence 伝 in cells of においてな battle in the center of the cut を play ずる raw body functional molecular である. In the future, さらに will be detailed in に検 and を will be referred to める for approval of である.