腸内細菌による薬物代謝活性化の分子基盤の解明

阐明肠道细菌药物代谢激活的分子基础

基本信息

批准号：
21K18246
负责人：
阿部郁朗
金额：
$ 16.64万
依托单位：
The University of Tokyo
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Challenging Research (Pioneering)
财政年份：
2021
资助国家：
日本
起止时间：
2021-07-09 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

本研究では、ヒト腸内細菌による天然薬物プロドラッグの代謝活性化機構を取り上げた。近年のメタゲノム、メタボローム解析技術の進歩と相まって、マイクロバイオーム研究の進展は目覚ましいものがある。本研究では、ヒト腸内細菌メタゲノムライブラリーのスクリーニングにより、還元的なC-C 結合開裂により、アンスロン二量体から単量体への変換を触媒する酵素を同定し、基質特異性など、酵素の精密機能解析により、その性状と反応機構を明らかにし分子基盤を解明することを目的とした。また、漢薬葛根の有効成分イソフラボンC-配糖体のC-C 結合の開裂については、ヒト腸内嫌気性菌PUE株のDgpB-C複合体によって触媒されることが報告されている。これまでに我々は、この酵素複合体の結晶構造解析を行い、その結果、C-配糖体のC-C 結合開裂反応のメカニズムとその立体構造基盤を解明することに成功し、研究成果をNature Communications誌に印刷公表した。昨年度より、上記メタゲノムライブラリーより、これらホモログ酵素のスクリーニングを行い、その性状を明らかにすべく、生体触媒としての検討に取り組んでいる。

这项研究的重点是人类肠道细菌天然药物前药的代谢激活机制。结合宏基因组和代谢组分析技术的最新进展，微生物组研究的进步非常出色。这项研究旨在通过还原性的C-C键裂解来筛选人类肠道细菌元基因组文库，从而鉴定促成ANTHRON二聚体向单体转化的酶，并通过精确分析酶（包括底物特异性）来阐明其特性和反应机制，以阐明其特异性，并阐明其分子基础。还据报道，在异黄酮C-糖苷中C-C键的裂解是中药中的一种活性成分，异黄酮C-糖苷是由人类肠道厌氧细菌的DGPB-C复合物催化的。到目前为止，我们已经对这种酶复合物进行了晶体结构分析，因此，我们成功阐明了C-C键裂解反应及其构象基础的机制，并在《自然通讯》杂志上发表了这项研究的结果。自去年以来，我们一直在上面的宏基因组库中筛选这些同源酶，并一直在研究它们作为生物催化剂以阐明其性质。

项目成果

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专著数量（0）

科研奖励数量（0）

会议论文数量（0）

专利数量（0）

Structure-based redesign of Fe(<scp>ii</scp>)/2-oxoglutarate-dependent oxygenase AndA to catalyze spiro-ring formation

基于结构的 Fe(<scp>ii</scp>)/2-酮戊二酸依赖性加氧酶 AndA 催化螺环形成的重新设计

DOI：
10.1039/d2cc00736c
发表时间：
2022
期刊：
Chemical Communications
影响因子：
4.9
作者：
Mori Takahiro;Nakashima Yu;Chen Heping;Hoshino Shotaro;Mitsuhashi Takaaki;Abe Ikuro
通讯作者：
Abe Ikuro

Unusual Enzyme Reactions in Natural Product Biosynthesis

天然产物生物合成中异常的酶反应

DOI：
发表时间：
2023
期刊：
影响因子：
0
作者：
Zhang Yue-Hong;Li Yi-Fang;Wang Yongjin;Tan Li;Cao Zhi-Qin;Xie Chao;Xie Guo;Gong Hai-Biao;Sun Wan-Yang;Ouyang Shu-Hua;Duan Wen-Jun;Lu Xiaoyun;Ding Ke;Kurihara Hiroshi;Hu Dan;Zhang Zhi-Min;Abe Ikuro;He Rong-Rong;Ikuro Abe
通讯作者：
Ikuro Abe

Characterization of Enzymes Catalyzing the Initial Steps of the β-Lactam Tabtoxin Biosynthesis