腸内細菌による薬物代謝活性化の分子基盤の解明

阐明肠道细菌药物代谢激活的分子基础

• 批准号: 21K18246
• 负责人: 阿部 郁朗
• 金额: $ 16.64万
• 依托单位: The University of Tokyo
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Challenging Research (Pioneering)
• 财政年份: 2021
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2021-07-09 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-21K18246/
• 关键词: 腸内細菌; 薬物代謝酵素活性化; 立体構造基盤; プロドラッグ; 薬物代謝活性化; 酵素

本研究では、ヒト腸内細菌による天然薬物プロドラッグの代謝活性化機構を取り上げた。近年のメタゲノム、メタボローム解析技術の進歩と相まって、マイクロバイオーム研究の進展は目覚ましいものがある。本研究では、ヒト腸内細菌メタゲノムライブラリーのスクリーニングにより、還元的なC-C 結合開裂により、アンスロン二量体から単量体への変換を触媒する酵素を同定し、基質特異性など、酵素の精密機能解析により、その性状と反応機構を明らかにし分子基盤を解明することを目的とした。また、漢薬葛根の有効成分イソフラボンC-配糖体のC-C 結合の開裂については、ヒト腸内嫌気性菌PUE株のDgpB-C複合体によって触媒されることが報告されている。これまでに我々は、この酵素複合体の結晶構造解析を行い、その結果、C-配糖体のC-C 結合開裂反応のメカニズムとその立体構造基盤を解明することに成功し、研究成果をNature Communications誌に印刷公表した。昨年度より、上記メタゲノムライブラリーより、これらホモログ酵素のスクリーニングを行い、その性状を明らかにすべく、生体触媒としての検討に取り組んでいる。

In this study, で で, ヒト, intestinal bacteria による, natural drugs プロドラッグ, <s:1> metabolic activation institutions を were taken from げた. Recent の メ タ ゲ ノ ム, メ タ ボ ロ ー ム parsing technology の into step と ま っ て, マ イ ク ロ バ イ オ ー ム research の は mesh 覚 ま し い も の が あ る. This study で は, ヒ ト intestinal bacteria メ タ ゲ ノ ム ラ イ ブ ラ リ ー の ス ク リ ー ニ ン グ に よ り, yuan な C - C Combined with cracking に よ り, ア ン ス ロ ン 2 quantity body か ら 単 quantity body へ の variations in を catalyst す を with fixed し る enzyme and substrate specificity な ど, enzyme の precise functional analytic に よ り, そ と の traits anti 応 agency を Ming ら か に し molecular base plate を interpret す る こ と を purpose と し た. ま た, han 薬 puerarin の have sharper composition イ ソ フ ラ ボ ン C - glycoside の C - C combined with の cracking に つ い て は, ヒ ト intestinal too 気 sex PUE strains の DgpB - C complex に よ っ て catalyst さ れ る こ と が report さ れ て い る. こ れ ま で に I 々 は, こ の enzyme complex analytical line を い の crystal structure, そ の results, C - glycoside の C - C inverse cracking 応 の メ カ ニ ズ ム と そ の three-dimensional structure substrate を interpret す る こ と に し success, research を Nature Communications tzu に printing male table し た. Yesterday's annual よ り, written メ タ ゲ ノ ム ラ イ ブ ラ リ ー よ り, こ れ ら ホ モ ロ グ enzyme の ス ク リ ー ニ ン グ を い, そ の traits を Ming ら か に す べ く, living body catalyst と し て の に 検 please take り group ん で い る.

项目成果

Structure-based redesign of Fe(<scp>ii</scp>)/2-oxoglutarate-dependent oxygenase AndA to catalyze spiro-ring formation

基于结构的 Fe(<scp>ii</scp>)/2-酮戊二酸依赖性加氧酶 AndA 催化螺环形成的重新设计

• DOI: 10.1039/d2cc00736c
• 发表时间: 2022
• 期刊: Chemical Communications
• 影响因子: 4.9
• 作者: Mori Takahiro;Nakashima Yu;Chen Heping;Hoshino Shotaro;Mitsuhashi Takaaki;Abe Ikuro
• 通讯作者: Abe Ikuro

Unusual Enzyme Reactions in Natural Product Biosynthesis

天然产物生物合成中异常的酶反应

• 发表时间: 2023
• 作者: Zhang Yue-Hong;Li Yi-Fang;Wang Yongjin;Tan Li;Cao Zhi-Qin;Xie Chao;Xie Guo;Gong Hai-Biao;Sun Wan-Yang;Ouyang Shu-Hua;Duan Wen-Jun;Lu Xiaoyun;Ding Ke;Kurihara Hiroshi;Hu Dan;Zhang Zhi-Min;Abe Ikuro;He Rong-Rong;Ikuro Abe
• 通讯作者: Ikuro Abe

Characterization of Enzymes Catalyzing the Initial Steps of the β-Lactam Tabtoxin Biosynthesis

• DOI: 10.1021/acs.orglett.2c00878
• 发表时间: 2022-05-05
• 期刊: ORGANIC LETTERS
• 影响因子: 5.2
• 作者: Lyu，Jiaqi;Ushimaru，Richiro;Abe，Ikuro
• 通讯作者: Abe，Ikuro

Stereodivergent Nitrocyclopropane Formation during Biosynthesis of Belactosins and Hormaomycins

• DOI: 10.1021/jacs.1c10201
• 发表时间: 2021-10-28
• 期刊: JOURNAL OF THE AMERICAN CHEMICAL SOCIETY
• 影响因子: 15
• 作者: Shimo, Shotaro;Ushimaru, Richiro;Abe, Ikuro
• 通讯作者: Abe, Ikuro

Molecular insights into the unusually promiscuous and catalytically versatile Fe(II)/α-ketoglutarate-dependent oxygenase SptF.

• DOI: 10.1038/s41467-021-27636-3
• 发表时间: 2022-01-10
• 期刊: Nature communications
• 影响因子: 16.6
• 作者: Tao H;Mori T;Chen H;Lyu S;Nonoyama A;Lee S;Abe I
• 通讯作者: Abe I