薬用天然物の新奇生合成マシナリーの探索と精密機能解析に関する研究

新型生物合成机制探索及药用天然产物精准功能分析研究

• 批准号: 22KF0121
• 负责人: 阿部 郁朗
• 金额: $ 1.41万
• 依托单位: The University of Tokyo
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• 财政年份: 2023
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2023-03-08 至 2025-03-31
• 项目状态: 未结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-22KF0121/
• 关键词: 生合成; 酵素; 抗生物質; 補酵素

研究代表者は、抗がん化合物アルテミシジン生合成経路において、補酵素NADを基質として、骨格形成に関わる新奇PLP依存性酵素(SbzP)の同定に世界に先駆けて成功した(Nature 2021)。この特異な酵素ホモログ遺伝子は、グラム陰性、グラム陽性細菌に広く分布し、それぞれ二次代謝遺伝子とクラスターを形成する。本研究では、SbzPホモログ遺伝子クラスターの発現による新規生理活性化合物の取得、スルホンアミド転移、アミノアシル結合形成に関わるSbzI, SbzAのX線結晶構造解析に取り組む。さらにSbzPホモログ遺伝子クラスターから発掘した修飾酵素群と組み合わせて、SbzPの生成する新規NAD由来酵素反応生成物を修飾し、抗腫瘍活性を持つ新規薬用活性化合物を合成する。本研究により補酵素由来の新規天然物群生合成機構を明らかにし、その利用による新規創薬シード合成基盤を構築することを目的とする。GAO博士は2022年12月に来日、2022年度は、SbzPホモログを含む道の遺伝子クラスターの異種発現に着手した。研究は順調に進捗している。

The research representative successfully identified a novel PLP-dependent enzyme (SbzP) involved in the homeostasis of anti-inflammatory compounds, NAD substrates and bone formation (Nature 2021). This specific enzyme is responsible for the formation of secondary metabolic enzymes and the distribution of these enzymes in both gender-negative and gender-positive bacteria In this study, X-ray crystal structure analysis of SbzI, SbzA was performed for the new physiologically active compounds related to the acquisition, transfer and combination formation of SbzI, SbzA. In this paper, SbzP is used to modify the enzyme group, assemble and synthesize SbzP, modify the enzyme product from NAD, and synthesize new active compounds with anti-tumor activity. The purpose of this study is to clarify the origin and utilization of new biosynthetic mechanisms. Dr. GAO will begin work on the discovery of heterogeneities in December 2022 and 2022. The research is in order.

项目成果

東京大学大学院薬学系研究科天然物化学教室

东京大学药学研究生院天然产物化学系