転写と染色体領域の視点から見たゲノムDNA損傷位置情報の解析

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新たに開発したDNA断片の免疫沈降法により、酸化ストレスによるゲノムDNA傷害部位がランダムではないことを、ラット鉄ニトリロ三酢酸誘発腎癌モデルを使用して初めて明らかにした。その片寄りを決定する要素は、当該ゲノム部位が遺伝子か否か、その発現量、核内位置(染色体領域)、反応化学種などが想定された。gpt delta transgenic mouseを使用して、酸化ストレス発がんにおける変異スペクトラムを評価した。点突然変異はG:Cを標的とするもの(特にG:C to C:G)が多いことが判明し、1kb以上の欠損を比較的高頻度に認めた。この傾向は放射線や紫外線と異なり、正常の大腸粘膜に類似していた。鉄ニトリロ三酢酸誘発腎癌においてCGH解析を行い、動物モデルとしては初めて、共通した領域で高頻度のアレル損失や、染色体領域の増幅を認めた。ほとんどアレル増減のないEkerラット腎癌や他の発癌モデルと対照を呈した。この結果は染色体レベルの異常が高頻度に見られるヒトの発がんにおいても酸化ストレスが関与していることを示唆する。ヒトの染色体座標ヘデータを変換し種々のヒト癌のデータと比較検討も試みた。更に、アレイCGHと発現マイクロアレイの データから、本発癌モデルにおいて増幅する癌遺伝子を同定した。染色体全領域の中で、ラット染色体4番短腕(ヒト染色体7番)で高頻度の遺伝子増幅を認め、その部位に存在するptprzlに着目し た。これまで、phosphataseは癌抑制遺伝子とみなされる場合が多かったが、今回は転写因子であるβカテニンが分解されないよう核への移行を促進する癌遺伝子としての新たなメカニズムを解明した。