鉄ニトリロ三酢酸によるrasおよびp53遺伝子の突然変異と腎発癌

次氮基三乙酸铁诱导的ras和p53基因突变与肾癌发生

• 批准号: 06770151
• 负责人: 豊國 伸哉
• 金额: $ 0.58万
• 依托单位: Kyoto University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Encouragement of Young Scientists (A)
• 财政年份: 1994
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 1994 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-06770151/
• 关键词: 鉄; フリーラジカル; 活性酸素; ras; p53; 脂質過酸化; 腫瘍; 腎癌

フリーラジカルによる生体高分子損傷は変異、発癌、老化、放射線効果、坑癌剤活性等の種々の生物学的過程で重要な役割を果たす。低分子鉄キレート化合物である鉄ニトリロ三酢酸の投与はラットやマウスに高率に腎癌を誘発する。本研究代表者はこれまでに脂質過酸化物の測定等により、この発癌系でフリーラジカルが深く関与することを示してきた。今回新たに腎クロマチンにおいてヒドロキシラジカルに特徴的なDNA修飾塩基の生成をガスクロマトグラフィー・マススペクトロメトリーによる測定で証明し、また変異原性の確立された過酸化脂質である4-hydroxy-2-nonenal修飾蛋白に対する抗体を使用しその存在を証明した。更に誘発された腎原発腫瘍12例において癌遺伝子であるrasおよび癌抑制遺伝子であるp53の突然変異の検索を行った。rasについてはH-ras,K-ras,n-rasいずれにおいてもcodon12,13,61において変異を認めなかった。p53は1例においてcodon246で変異を認め(CGC to CTC;Arg to Leu)、蛋白レベルでその異常蛋白の発現が高いことを確認した。この変異パターンはヒドロキシラジカルに特徴的な修飾塩基である8-hydroxyguanineにより引き起こされたものとして矛盾しない。本研究では、この腎発癌モデルにおいてはras,p53はフリーラジカルによる変異の主要な標的となっていないことが明らかとなった。これはヒト腎癌の報告とも一致し、臓器特異的な事実である可能性もあり、現在新たな標的遺伝子を検索している。

The biological process of polymer damage in vivo is an important one, such as differentiation, cancer development, aging, radiation effects, and pit cancer activity. Low molecular weight iron compounds can induce kidney cancer. The authors of this study have demonstrated the importance of lipid peroxidation in cancer development. This paper reports the establishment of heterogenicity and the use of antibodies against 4-hydroxy-2-nonenal modified proteins by determining the generation of DNA modified groups characterized by the presence of a new protein. In addition, 12 cases of renal cell carcinoma were induced by p53 gene mutation. Ras,K-ras,n-ras, etc. are included in codons 12,13,61, etc. p53: 1 case of CGC to CTC;Arg to Leu; abnormal protein discovery This is the first time that we've had a problem with this. In this study, the main targets of renal cancer development were as follows: This report is consistent and device-specific. It is possible to identify new targets.

项目成果

Toyokuni S: "Formation of 4-hydroxy-2-nonenal-modified proteins in the reral proximal tubules of rats treated with a renal carcinogen,ferric nitrilotriactate" Procedings of the National Academy of Scieus U.S.A.91. 2616-2620 (1994)

Toyokuni S：“用肾致癌物次氮基三乙酸铁治疗的大鼠肾近端小管中 4-羟基-2-壬烯醛修饰蛋白的形成”美国国家科学院院刊91。

Toyokuni S: "DNA base modifications in renal chromatin of Wistar rats treated with a renal carcinegen,ferric nitrilotriacetate" International Journal of Cancer. 57. 123-128 (1994)

Toyokuni S：“用肾致癌剂次氮基三乙酸铁治疗的 Wistar 大鼠肾染色质 DNA 碱基修饰”国际癌症杂志。

Toyokuni S: "Cytotoxic and mutagenic effects of ferric nitrilotriacetate" Cancer Letters. (in press). (1995)

Toyokuni S：“次氮基三乙酸铁的细胞毒性和致突变作用”癌症快报。