皮膚癌の浸潤、転移能における表皮接着分子の直接的関与についての解析

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本年度の研究では、表皮水疱症(EB)患者から得られた細胞、遺伝子を用いたこれまでの研究に加え、昨年度の研究にて作成した遺伝子改変マウスのフェノタイプの解析と、皮膚癌モデルの作成を行った。A)変異ヒトVII型コラーゲントランスジェニックマウスのフェノタイプの解析表皮基底膜に発現するケラチン14タンパクのプロモーター下流に、VII型コラーゲンタンパクのC末にpremature terminal codonを生じる変異ヒトVII型コラーゲン遺伝子(7444delG)を組み替えたトランスジェニックマウスを作成した。作成した変異ヒトVII型コラーゲントランスジェニックマウスでは明らかなフェノタイプが見られなかったため、VII型コラーゲンヘテロノックアウトマウスと交配し、皮膚基底膜に変異ヒトVII型コラーゲンのみを発現する変異VII型コラーゲンヒト化マウスを作成した。このマウスは、コントロールマウスと比較して成長障害が認められるものの、生後6ケ月まで生存可能で、成長に伴って皮膚のびらん、潰瘍、手指、足趾の癒合、前頭部の脱毛などEB患者類似のフェノタイプが認められた。これらフェノタイプは出生直後には明らかでなく、出生後徐々に出現し、2ケ月後にはほぼ全ての個体にフェノタイプが認められた。B)変異VII型コラーゲンヒト化マウスを用いた皮膚癌発症モデルの作成トランスジェニックマウスの皮膚にDMBA、TPAを塗布し皮膚癌の誘発を行った。その結果、コントロールマウスと比較して誘発される頻度、時間に明らかな差異は認められなかった。今後はこのモデルマウスを用いて in vivo における癌の浸潤、転移の動態、および原発巣、転移巣における各種接着分子の発現解析を計画している。