小児癌由来遺伝子材料を基盤とした疾病関連遺伝子の探索と病態解明への応用

神経・肝の発生分化における遺伝子発現ネットワークの解明と、神経芽腫・肝芽腫の発生および疾患メカニズムの解明を目指し、本年度は以下を進めた。1)小児癌遺伝子ソースの独自データベースの整備と遺伝子機能情報の付加これまでに同定してきた700個の遺伝子について、各種ヒト組織やマウス胎仔における発現、レチノイン酸等による分化誘導・細胞死誘導時の発現、神経芽腫細胞への導入時の発現パターン等の情報を整理するとともに機能アノテーション情報を付加しデータベースの情報の蓄積を進めた。2)腫瘍サブセット間における発現量の異なる遺伝子の解析神経芽腫で高頻度に欠失・増加するゲノム領域にある遺伝子群に注目し、新たに神経の細胞増殖調節に関与すると予想される2つの遺伝子について解析を進めた。そのうちの一つ、肺癌のがん抑制遺伝子として報告があるイムノグロブリンスーパーファミリーのメンバーについて、増殖能の強い神経芽腫で有意に低い発現を示し予後と強く相関すること、過剰発現下において神経芽腫細胞のコロニー形成能を抑制し、ノックダウン時に細胞増殖能を亢進することを確認した。今後はその転写制御についての解析や遺伝子変異の検索を行い、病態との関連について解析を進める。3)神経発生分化関連転写因子群の神経芽腫細胞における遺伝子発現解析神経芽腫においてがん遺伝子として働くLMO3に転写制御される下流遺伝子の探索を目的に、神経芽腫細胞株にLMO3遺伝子を導入し、小児癌由来11000遺伝子のチップを用いて遺伝子発現プロファイル比較を行った。LMO3過剰発現により発現が上昇する遺伝子群には神経の交感神経系への分化に関わる遺伝子群がみられ、LMO3が初期神経発生において重要な役割を担っていることが強く示唆された。4)診断用チップの臨床応用神経芽腫の診断ミニチップの臨床における評価を進めた。新しい試みとしてゲノムコピー数異常データを組み合わせた予後分類のシミュレーションにも着手した。

神経・肝の発生分化における遺伝子発現ネットワークの解明と、神経芽腫・肝芽腫の発生および疾患メカニズムの解明を目指し、本年度は以下を進めた。1)小児癌遺伝子ソースの独自データベースの整備と遺伝子機能情報の付加これまでに同定してきた700個の遺伝子について、各種ヒト組織やマウス胎仔における発現、レチノイン酸等による分化誘導・細胞死誘導時の発現、神経芽腫細胞への導入時の発現パターン等の情報を整理するとともに機能アノテーション情報を付加しデータベースの情報の蓄積を進めた。2)腫瘍サブセット間における発現量の異なる遺伝子の解析神経芽腫で高頻度に欠失・増加するゲノム領域にある遺伝子群に注目し、新たに神経の細胞増殖調節に関与すると予想される2つの遺伝子について解析を進めた。そのうちの一つ、肺癌のがん抑制遺伝子として報告があるイムノグロブリンスーパーファミリーのメンバーについて、増殖能の強い神経芽腫で有意に低い発現を示し予後と強く相関すること、過剰発現下において神経芽腫細胞のコロニー形成能を抑制し、ノックダウン時に細胞増殖能を亢進することを確認した。今後はその転写制御についての解析や遺伝子変異の検索を行い、病態との関連について解析を進める。3)神経発生分化関連転写因子群の神経芽腫細胞における遺伝子発現解析神経芽腫においてがん遺伝子として働くLMO3に転写制御される下流遺伝子の探索を目的に、神経芽腫細胞株にLMO3遺伝子を導入し、小児癌由来11000遺伝子のチップを用いて遺伝子発現プロファイル比較を行った。LMO3過剰発現により発現が上昇する遺伝子群には神経の交感神経系への分化に関わる遺伝子群がみられ、LMO3が初期神経発生において重要な役割を担っていることが強く示唆された。4)診断用チップの臨床応用神経芽腫の診断ミニチップの臨床における評価を進めた。新しい試みとしてゲノムコピー数異常データを組み合わせた予後分類のシミュレーションにも着手した。