Klotho蛋白によるNa, K-ATPaseのリサイクリング調節機構の研究

Klotho蛋白调控Na、K-ATP酶循环机制的研究

• 批准号: 18050014
• 负责人: 鍋島 陽一
• 金额: $ 3.84万
• 依托单位: Kyoto University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• 财政年份: 2006
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2006 至 2007
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-18050014/
• 关键词: Klotho; Na+, K+ATPase; カルシウム; ホメオスタシス; 老化; PTH; ビタミンD; FGF23; リサイクリング; 膜蛋白質; トラフィッキング

免疫沈降と質量分析によってα-klothoの結合蛋白の一つとしてNa+,K+ATPaseを見いだした。この結合は腎臓、上皮小体、脈絡膜において確認された。α-Klotho・Na+,K+ATPase複合体はER,Golgi体で観察され、Endosome分画に蓄積していた。細胞外カルシウム濃度の低下に素早く応答してNa+,K+ATPaseの細胞表面へのリクルートが誘導され、Na+,K+ATPaseの機能が亢進する。しかし、α-klothoノックアウトマウスではこのような応答は観察されず、この応答はα-Klothoに依存していた。また、Na+,K+ATPaseの細胞表面へのリクルートとα-Klotho蛋白の分泌が同時に起こり、相関していた。これらの事実は、Na^+,K^+-ATPaseの細胞表面への移動はConventional pathwayとa-Klotho dependent pathwayの2つのシステムからなっており、細胞外のカルシウム濃度が低下するとその低下を細胞表面に存在するセンサー分子が感知し、そのシグナルがα-Klotho・Na+,K+ATPase複合体,あるいは複合体を持つ分泌顆粒に伝わり、α-Klotho蛋白の膜貫通ドメイン近傍での切断、Na+,K+ATPaseとの解離がおこり、Na+,K+ATPaseの細胞表面への移動とα-Klothoの分泌がおこることを強く示唆している。α-klotho遺伝子は腎遠位尿細管においてカルシウム再吸収制御を担う細胞(TRPV5,CalD28K,NCX-1発現細胞)で発現しており、細胞外カルシウム濃度の低下に伴い大量のα-Klotho蛋白が速やかに分泌することから、血清カルシウム濃度の低下に伴い、細胞表面のNa+,K+ATPase量が瞬時に増大し、作り出されたNa+の濃度勾配の変化に依存して腎遠位尿細管におけるカルシウムの再吸収が増加することが示唆された。同様の機構は脈絡膜でも血液から脳脊髄液へのカルシウムの輸送においても機能している。また、細胞外カルシウム濃度の低下によって引き起こされるPTHの分泌もNa+,K+ATPaseの細胞表面へのリクルートによって制御されていることが明らかとなった。更に、α-klotho遺伝子変異患者の解析から、マウスのみならずヒトに於いてもα-Klothoはカルシウム代謝、リン代謝の制御因子であることを証明した。

Immuno-sedimentation assay was used to analyze the binding protein of α-klotho. The binding protein of α-Na+,K+ATPase was detected by Elisa. This is a combination of tumor, epithelial corpuscle and membrane membrane to confirm the disease. α-Klotho ·Na +, K+ATPase complex, ER,Golgi body, and Endosome were divided into two parts. The low level of extracellular stress, the low concentration of Na+,K+ATPase, the activation of cell surface, the activation of Na+,K+ATPase, and the activation of cellular energy. The alpha-klotho, alpha-Klotho, and alpha-Dependencies are known to be dependent on each other. The expression of α-Klotho protein on the cell surface of the cells of both Na+,K+ATPase and Fentanyl was activated at the same time as the secretion of α-DNA protein. There is a complex of Conventional pathway, a-Klotho dependent pathway, K ^ +, K ^ +, Na ^ +, K ^ + and K+ATPase complex on the cell surface of Conventional pathway, Klotho, K^ +, Na ^ +, Na ^ +, K ^ +, Na ^ +, Na ^ +, K ^ +, Na ^ +, Na ^ The expression of α-Klotho protein on the surface of the cells was strongly expressed by the transfer of α-Klotho on the cell surface of the cells, and the expression of α-Klotho was strongly expressed by the expression of α-Klotho on the cell surface of the cells, and the expression of α-Klotho was strongly expressed in the cells. In the urine tube, urine, urine, The K+ATPase is used to measure the pressure immediately, and the Na+ system is used to determine the dependence of the urine tube. The urine tube is used to increase the pressure of inhalation. In the same place, you can use the membrane, the blood, the spinal fluid, the blood, the blood, The cell surface was secreted by PTH, Na+,K+ATPase, cell surface, cell surface and cell surface. The clinical data of the patients with α-klotho syndrome were analyzed, and the control factors were detected in the patients with α-Klotho syndrome.

项目成果

α-Klotho: a regulator that integrate calcium homeostasis.

α-Klotho：一种整合钙稳态的调节剂。

• 发表时间: 2007
• 期刊: Am. J. Nephrology 28(3)
• 作者: Nabeshima Y.;Imura H.
• 通讯作者: Imura H.

α-Klotho as a regulator of Ca homeostasis.

α-Klotho 作为 Ca 稳态调节剂。

• 发表时间: 2007
• 期刊: Science (in press)
• 作者: Imura A.;Tsuji Y.;Murata M.;Maeda R.;Kubota K.;Iwano A.
• 通讯作者: Iwano A.

Impaired regulation of gonadotropin-releasing hormone leads to the atrophy of the female reproductive system

促性腺激素释放激素调节受损导致女性生殖系统萎缩

• 发表时间: 2006
• 期刊: Endocrinology 147(1)
• 作者: Toyama R.;Nabeshima Y.;Tsuji Y.;Fujimori T.;Nabeshima Y.
• 通讯作者: Nabeshima Y.

A translocation causing increased alpha-klotho level results in hypophosphatemic rickets and hyperparathyroidism.

导致α-klotho水平升高的易位导致低磷血症性佝偻病和甲状旁腺功能亢进症。

• 发表时间: 2008
• 期刊: Proc. Natl. Acad. Sci. USA 105
• 作者: Brownstein CA;Adler F;Nelson-Williams C;Iijima J;Li P;Imura A;Nabeshima Y;Reyes-Mugica M;Carpenter TO;Lifton RP.
• 通讯作者: Lifton RP.

Morphological mechanism of the development of pulmonary emphysema in klotho mice

• DOI: 10.1073/pnas.0607882104
• 发表时间: 2007-02-13
• 期刊: PROCEEDINGS OF THE NATIONAL ACADEMY OF SCIENCES OF THE UNITED STATES OF AMERICA
• 影响因子: 11.1
• 作者: Sato, Atsuyasu;Hirai, Toyohiro;Mishima, Michiaki
• 通讯作者: Mishima, Michiaki