エームス試験陰性発がん物質によるシグナルカスケードとゲノム不安定性

艾姆斯测试阴性致癌物引起的信号级联和基因组不稳定

• 批准号: 20012003
• 负责人: 山本 和生
• 金额: $ 7.17万
• 依托单位: Tohoku University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• 财政年份: 2008
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2008 至 2009
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-20012003/
• 关键词: 非変異発がん物質; hydroquinone; MAPK経路; G2; M境界停止; elongated bud; p53; ATM; ATR; 異数性; phenyl hydroquinone; mitotic index; P53; 中心体

エームス試験などの微生物の試験では突然変異を誘発しないが,マウスでがんを誘発する化学物質(非変異発がん物質)が知られている。これらの物質のなかで,hydroquinone(HQ)の作用機構を出芽酵母を用いて調べた。HQはベンゼンの代謝物で,白血病などの血液系に作用する。その結果,Hog1タンパク質をリン酸化し活性化すること(MAPK経路の活性化),細胞周期をG2/M境界で停止すること,G2/M境界停止に特徴的なelongated budを形成し,その形成はSwe1(ヒトWee1のhomolog)タンパク質の安定化に依存することがわかった。Swe1の安定化はG2/M停止を導く。従って,HQはMAPKを活性化して,G2/M停止を導き,その結果異数性を誘発することがわかった。次に,酵母の結果がヒト細胞でも当てはまるかどうかを検証した。HCT116細胞に対して,HQは異数性を誘発した。HQはまたアポトーシスも誘発し,中心体の増幅も誘導した。一方,HQはG2/M期での細胞周期の進行を遅らせることも明らかとなった。HQはまたp53をリン酸化して安定化する。そこで,p53の役割について調べたところ,p53欠損株では,細胞周期の遅延が解消し,中心体増幅も観察されなくなり,異数性も観察されなくなった。P53正常株で,G2/M境界の移行を調節するWee1をノックダウンしたところ,HQによる中心体増幅も,異数性も観察されなかった。HQはp53を活性化するがODNA損傷に反応するATM/ATRの活性化は見られない。以上より,HQはヒト細胞ではDNA損傷を経ないで,p53を活性化し,その結果G2/M境界で細胞周期を停止(遅延)させることで,中心体の増幅を起こし,その結果異数性となる。HQのこのような作用は,OPPなどのエームス試験陰性化学物質の作用機構と同じであった。

The test results of microorganisms are not unexpected, and the chemical substances (non-unusual substances) that are induced are not known. The mechanism of action of hydroquinone(HQ) is to regulate the growth of yeasts. HQ has been identified as a metabolite of leukemia and its role in the blood system. As a result,Hog1 protein is acidified and activated (MAPK pathway activation), the cell cycle stops at G2/M level, the elongated bud characteristic of G2/M level stops is formed, and the formation of Hog 1 protein is dependent on the stability of Hog 1 protein. Swe1 stabilization G2/M stop. In this case,HQ MAPK activation,G2/M shutdown, and the resulting heterogeneous induction. In the second place, the yeast and the result of the yeast cell are tested. HCT116 cells were induced to differentiate between HQ and HCT 116 cells. HQ is the only one who has the ability to attract visitors. On the one hand,HQ is the cell cycle of G2/M phase. HQ p53 is stabilized. P53 gene expression is regulated by p53 gene expression,p53 gene expression is deficient, cell cycle is delayed, centrosome is amplified, and heterosome is detected. P53 normal plant,G2/M boundary migration regulation,HQ centrosome increase, heterosexual observation HQ p53 is activated and ATM/ATR is activated in response to DNA damage As described above,HQ cells are not affected by DNA damage,p53 is activated, and the results are G2/M cell cycle arrest (delay), centrosome amplitude increase, and the results are heterogeneous. HQ

项目成果

Benzene metabolite, hydroquinone induces Hog1-dependent stress response signaling and causes aneuploidy in Saccharomyces cerevisiae

苯代谢物氢醌诱导 Hog1 依赖性应激反应信号传导并导致酿酒酵母的非整倍性

• 发表时间: 2010
• 期刊: Journal of Radiation Research (in press)
• 作者: 堀美香;原島秀吉;紙谷浩之;Akira S.;Niraldo Paulino;Toshitaka Yamakawa;T. Tsuchiya;Takeki Shiga
• 通讯作者: Takeki Shiga

Light-induced activation of class II cyclobutane pyrimidine dimer photolyases.

• DOI: 10.1016/j.dnarep.2010.01.014
• 发表时间: 2010-05
• 期刊: DNA repair
• 影响因子: 3.8
• 作者: A. Okafuji;Till Biskup;K. Hitomi;E. Getzoff;G. Kaiser;A. Batschauer;A. Bacher;J. Hidema;Mika Teranishi;Kazuo Yamamoto;E. Schleicher;S. Weber

Identification and Characterization of R2R3-MYB and bHLH Transcription Factors Regulating Anthocyanin Biosynthesis in Gentian Flowers

• DOI: 10.1093/pcp/pcn163
• 发表时间: 2008-12-01
• 期刊: PLANT AND CELL PHYSIOLOGY
• 影响因子: 4.9
• 作者: Nakatsuka, Takashi;Haruta, Katia Sanae;Nishihara, Masahiro
• 通讯作者: Nishihara, Masahiro

UVA1 genotoxicity is mediated not by oxidative damage but by cyclobutane pyrimidine dimers in normal mouse skin

• DOI: 10.1038/jid.2008.61
• 发表时间: 2008-09-01
• 期刊: JOURNAL OF INVESTIGATIVE DERMATOLOGY
• 影响因子: 6.5
• 作者: Ikehata, Hironbu;Kawai, Kazuaki;Ono, Tetsuya
• 通讯作者: Ono, Tetsuya

KsgA, a 16S rRNA adenine methyltransferase, has a novel DNA glycosylase/AP lyase activity to prevent mutations in Escherichia coli.

• DOI: 10.1093/nar/gkp057
• 发表时间: 2009-04
• 期刊: Nucleic acids research
• 影响因子: 14.9
• 作者: Zhang-Akiyama QM;Morinaga H;Kikuchi M;Yonekura S;Sugiyama H;Yamamoto K;Yonei S
• 通讯作者: Yonei S