EBウイルス感染におけるp53とRB蛋白質不活化の分子機構

EB病毒感染过程中p53和RB蛋白失活的分子机制

• 批准号: 20012056
• 负责人: 鶴見 達也
• 金额: $ 7.55万
• 依托单位: Aichi Cancer Center Research Institute
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• 财政年份: 2008
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2008 至 2009
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-20012056/
• 关键词: EBウイルス; p53; E3リガーゼ; リン酸化; P53

Epstein-Barrウイルス(EBV)の溶解感染を誘導した宿主細胞では、ATM依存的DNA損傷応答シグナルが活性化され、その結果p53は活性型に変換されるが、このシグナルはp53の下流には伝達されない。我々は、BZLF1蛋白質は溶解感染時にp53をproteasome依存的に分解し、下流の遺伝子発現を抑制するということを明らかにした。本研究では、BZLF1蛋白質によるp53のユビキチン依存的分解メカニズムについて解析を行い、BZLF1蛋白質のN末にCul-boxモチーフを見いだし、ECS (ElonginB/C-Cu12/5-SOCS) ubiquitin E3 ligase complexの構成因子として知られているCu12及びCu15と結合することを強制発現系と感染細胞で確認した。また、RNAiによりCu12及びCu15をノックダウンすると、溶解感染細胞においてp53の発現量が増加した。各蛋白質を精製し、試験管内ユビキチン化反応を行うと、p53はBZLF1-Cu12/5複合体によりユビキチン化され、p53と結合できないBZLF1蛋白質の変異体を用いるとユビキチン化は減少した。さらに、p53は宿主DNA損傷応答シグナルの活性化によりリン酸化され、そのリン酸化がBZLF1蛋白質との結合を強めることが解った。一方、潜伏感染状態のp53は不活性型であるが、それはMDM2ユビキチンリガーゼの制御を受ける。以上より、溶解感染時にBZLF1蛋白質はCu12/5複合体をリクルートし、p53のアダプターとして働くことにより、p53をユビキチン化し分解へと導くことが示唆された。

Epstein-Barr virus (EBV) lytic infection induced host cells to respond to ATM-dependent DNA damage, resulting in activation of p53 and down-stream p53. BZLF1 protein dissolves p53-dependent protein breakdown during infection and inhibits downstream gene expression. In this study, we analyzed the p53-dependent decomposition of BZLF1 protein, found the cul-box structure of BZLF1 protein, and identified the components of ECS (Elongin B/C-Cu 12/5-SOCS) ubiquitin E3 ligase complex, which is a stress induced infection of cells. The expression of p53 increased in cells lysed by RNAi, Cu12 and Cu15. Each protein is purified, the protein is converted into a protein in the tube, the protein is converted into a protein in the BZLF1-Cu12/5 complex, and the protein is converted into a protein in the BZLF1-Cu12/5 complex. In addition, p53 is responsible for the activation of host DNA damage and the binding of BZLF1 protein. One side, latent infection state of p53 is inactive type BZLF1 protein is a complex of Cu12/5 protein that dissolves the infection.

项目成果

Noncanonical TATA sequence in the UL44 late promoter of human cytomegalovirus is required for the accumulation of late viral transcripts

• DOI: 10.1128/jvi.01917-07
• 发表时间: 2008-02-01
• 期刊: JOURNAL OF VIROLOGY
• 影响因子: 5.4
• 作者: Isomura, Hiroki;Stinski, Mark F.;Tsurumi, Tatsuya
• 通讯作者: Tsurumi, Tatsuya

Identification of phosphorylation sites on transcription factor Sp1 in response to DNA damage and its accumulation at damaged sites

• DOI: 10.1016/j.cellsig.2008.06.007
• 发表时间: 2008-10-01
• 期刊: CELLULAR SIGNALLING
• 影响因子: 4.8
• 作者: Iwahori, Satoko;Yasui, Yoshihiro;Tsurumi, Tatsuya
• 通讯作者: Tsurumi, Tatsuya

Degradation of phosphorylated p53 by viral protein-ECS E3 ligase complex.

• DOI: 10.1371/journal.ppat.1000530
• 发表时间: 2009-07
• 期刊: PLoS pathogens
• 影响因子: 6.7
• 作者: Sato Y;Kamura T;Shirata N;Murata T;Kudoh A;Iwahori S;Nakayama S;Isomura H;Nishiyama Y;Tsurumi T
• 通讯作者: Tsurumi T

TORC2, a Coactivator of cAMP-response Element-binding Protein, Promotes Epstein-Barr Virus Reactivation from Latency through Interaction with Viral BZLF1 Protein

• DOI: 10.1074/jbc.m808466200
• 发表时间: 2009-03-20
• 期刊: JOURNAL OF BIOLOGICAL CHEMISTRY
• 影响因子: 4.8
• 作者: Murata, Takayuki;Sato, Yoshitaka;Tsurumi, Tatsuya
• 通讯作者: Tsurumi, Tatsuya

TORC2 promotes EBV reactivation from latency by interacting with BZLF1

TORC2 通过与 BZLF1 相互作用促进 EBV 从潜伏期重新激活

• 发表时间: 2008
• 作者: Tomida;Taichiro;青木淳賢;村田貴之
• 通讯作者: 村田貴之