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がん浸潤転移に至る上皮組織構造の再構築

上皮组织结构重建导致癌症侵袭和转移

基本信息

批准号：
20013053
负责人：
三好淳
金额：
$ 8.7万
依托单位：
Research Institute, Osaka Medical Center for Cancer and Cardiovascular Disaeses
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
财政年份：
2008
资助国家：
日本
起止时间：
2008 至 2010
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-20013053/
关键词：
癌細胞・組織病理学遺伝子発生・分化

项目摘要

細胞接着分子nectin/Neclファミリーの中で,nectin-2,-4,Necl-5は腫瘍悪性化を促進し、Necl-1,-2,-4は腫瘍抑制活性を示すことが報告されている。本年度はafadin、LMO7、Necl-2について報告する。Afadinはadherens junction (AJ)に局在するnectinをアクチン細胞骨格に連結する蛋白質である。条件的afadin欠損マウスの表現型解析から、afadinは大腸上皮細胞においてnectin-2のAJへの局在を規定し、大腸上皮のバリア機能、炎症およびアポトーシス誘導刺激に対する恒常性の維持に貢献することが示唆された。Afadinはnectin、N-cadherinおよびbeta-acteninの海馬CA3領域のシナプス構造への集積に必須であること、また、活性型Rap1と結合しPI3K-Aktを介してVEGFおよびS1P誘導性の血管新生を促進することを明らかにした。Afadin結合蛋白質の一つであるLIM-domain only (LMO)7欠損マウスでは肺腺がんの自然発症が認められた。そこで、ヒト肺腺がん57症例の手術標本を用いて免疫組織学的にLMO7発現を比較検討した結果(高発現グループ24例、低発現グループ33例)、LMO7発現レベルはヒト肺腺がんの腫瘍進行と予後に逆相関を示すバイオマーカーとして有用であることが示唆された。Necl-2はマウス表皮幹細胞の増殖と運動を抑制的に制御して、その毛嚢内局在を調節すること、さらに、Necl-2はリンパ節内でのCD8陽性T細胞と樹状突起細胞間の相互作用に重要であり、T細胞の停留と分化を貢献することが明らかになった。現在、nectin/Necl関連遺伝子欠損ががん浸潤転移に及ぼす影響を検討するマウス実験系を構築中であり、今後の研究の展開が期待される。

Nectin-2,-4,Necl-5 promote tumor differentiation and Necl-1,-2,-4 inhibit tumor differentiation. Afadin, LMO7 and Necl-2 are reported this year. Afadin adherens junction (AJ) is a protein linked to the cellular skeleton. The phenotype analysis of conditional afadin deficiency indicates that afadin contributes to the maintenance of homeostasis in colorectal epithelial cells by regulating nectin-2 expression and by inducing inflammation and apoptosis. Afadin is essential for the structural integration of nectin, N-cadherin and beta-actenin in the hippocampal CA3 domain, and active Rap1 binds to PI3K-Akt to mediate VEGF and S1P induced angiogenesis. Afadin binding protein is a LIM-domain only (LMO) protein that binds to the lung. The results of comparative study of LMO7 expression in 57 cases of lung cancer (high expression in 24 cases, low expression in 33 cases) and LMO7 expression in 57 cases of lung cancer were compared. Necl-2 plays an important role in inhibiting proliferation and movement of epidermal stem cells, regulating the internal structure of epidermal stem cells, and contributing to the interaction between CD8-positive T cells and dendritic cells in epidermal stem cells. At present, nectin/Necl correlation gene deficiency is under construction, and future research is expected.