がん浸潤転移における細胞間接着分子とシグナル伝達の役割

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がん転移は微小環境におけるがん細胞と異種細胞間との多様な相互反応を必要とする連続的な過程である。しかし、転移の基盤となる異種細胞間接着機構はまだ解明されていない。cadherinが同種細胞間接着のみを促進するのに対し、nectin/Neclファミリーは同種および異種細胞間接着を促進する。従って、cadherinよりnectin/Neclファミリーの方が転移に必要な異種細胞間接着に関与する可能性が高い。私どもはnectin/Neclファミリーおよび細胞接着シグナル伝達の鍵を握るRhoファミリーに注目し、遺伝子改変マウスを用いて、がん転移浸潤過程におけるこれらの分子の病態生理的意義を検討している。本年度は、nectin-2およびNecl-5遺伝子欠損背景が転移性乳がん発症MMTV-PyVTマウスの表現型に及ぼす影響を検討した。nectin-2欠損は乳がん細胞の転移巣形成に特別な影響を及ぼさなかったのに対し、Necl-5欠損では乳がん細胞の転移巣形成が有意に減少することを観察した。また、Cre-loxP系による条件的RhoA遺伝子欠損マウスを作成し、中枢神経系においてnestin-Cre依存的にRhoA遺伝子を欠損したマウスは顕著な歩行異常を示すことを観察した。がん転移におけるRhoAの役割を解析する目的で、条件的RhoA遺伝子欠損マウスと転移性乳がん発症剛TV-PyVTマウスとの交配を進めている。さらに、nectinの細胞内アダプター蛋白質であるafadinに注目し、大腸上皮細胞に特異的な条件的afadin欠損マウスを用いて化学発がん実験を行った。その結果、条件的afadin欠損マウスでは大腸腺腫の形成が有意に増加しており、炎症および化学発がん化過程におけるafadinのがん抑制的な病態生理的役割が示唆された。