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抗アポトーシスシグナル伝達と低分子量G蛋白質

抗凋亡信号传导和低分子量 G 蛋白

基本信息

批准号：
12215172
负责人：
三好淳
金额：
$ 2.69万
依托单位：
Research Institute, Osaka Medical Center for Cancer and Cardiovascular Disaeses
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas (C)
财政年份：
2000
资助国家：
日本
起止时间：
2000 至无数据
项目状态：
已结题

项目摘要

低分子量G蛋白質Ras群およびその活性化調節蛋白質であるSmgGDSのノックアウトマウスの表現型解析から、マウス生体内でRasがアポトーシスに拮抗的に作用する可能性を見いだした。Smg GDS欠損マウスとKi-Ras欠損マウスの心臓病変は形態が酷似しており、N-Ras欠損およびH-Ras欠損の影響が軽微であることを考慮すると、Smg GDS欠損マウスはKi-Ras機能欠損のよりマイルドな表現型と考えられる。本研究においては、Smg GDSの生理的な標的低分子量G蛋白質がKi-Rasであることを実証し、Smg GDS欠損マウスおけるアポトーシス誘導系の亢進に関連する分子機構を明らかにすることを目的とした。Smg GDS欠損マウスの70%は、心筋細胞のアポトーシス亢進により出生時に死亡するため、十分な個体数を確保しにくい。また、胸腺の低形成が顕著であり、培養系の研究材料として胸腺細胞を用いることが難しい。これらの問題点を解決する目的で、Smg GDS欠損胎仔線維芽細胞およびSmg GDS欠損ES細胞を作成し、その有用性を検討した。細胞増殖シグナルに対するMAPKの活性化、アポトーシス誘導刺激に対するcaspase 3活性に関しては、Smg GDS欠損細胞と野生型細胞間で有意差が認められなかったが、Smg GDS欠損細胞では細胞の接着能、プレーティング効率の低下が認められた。これらの培養細胞はSmg GDSのRho、Rac、Cdc42系への影響を解析するには有用であるが、抗アポトーシス形質の解析には適さないと考えられた。今後は、Smg GDS欠損によるアポトーシス亢進を忠実に反映する分化状態にある細胞を検索し、さらに条件的遺伝子ターゲッティングによるマウス個体の研究を進める計画である。

Phenotype analysis of low molecular weight G protein Ras group and its activity regulatory protein, and the possibility of antagonistic effect of Ras group in vivo. Smg GDS deficiency is similar in morphology to Ki-Ras deficiency, and N-Ras deficiency is similar to H-Ras deficiency. Smg GDS deficiency is similar to Ki-Ras deficiency. In this study, the physiological targets of Smg GDS were identified as low molecular weight G proteins. 70% of Smg GDS is deficient, and the number of cardiac muscle cells that die at birth is guaranteed The development of thymocytes is difficult because of the low level of thymocytes. To solve these problems, Smg GDS deficient fetal cells and Smg GDS deficient ES cells were constructed and their usefulness was discussed. Cell proliferation is related to MAPK activation and apoptosis induced by stimulation, and Smg GDS deficient cells are related to decreased adhesion and apoptosis rates of wild-type cells. The analysis of Rho, Rac and Cdc42 in cultured cells is useful. In the future, Smg GDS deficiency will reflect the differentiation status of cells, and the condition of cells will be studied.