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がんの浸潤転移とRhoファミリーの活性制御機構

癌症侵袭转移及Rho家族活性调控机制

基本信息

批准号：
14028074
负责人：
三好淳
金额：
$ 3.65万
依托单位：
Research Institute, Osaka Medical Center for Cancer and Cardiovascular Disaeses
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
财政年份：
2002
资助国家：
日本
起止时间：
2002 至无数据
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-14028074/
关键词：
遺伝子癌細胞・組織シグナル伝達病理学

项目摘要

低分子量G蛋白質Rhoファミリー(Rho, Rac, Cdc42)はアクチン細胞骨格系を制御し、生理的環境下では極性を有する上皮細胞層の形成に重要である。一方、非生理的環境下では、培養細胞へのRho変異遺伝子のtransfection、Rac1 GEFであるTiam1、ROCKの阻害薬Y-27632などの研究成果から、がん細胞の浸潤転移能への関与が示唆されている。転移能と相関してRhoC、Rho GDI2遺伝子発現の変動が報告されているが、その意義や分子機構はまだ明らかではない。私どもはRhoファミリーとその活性調節蛋白質であるRho GDI (GDP dissociation in-hibitor)およびSmg GDS (GDP dissociation stimulator)欠損マウスを用いて、p53欠損マウスとの交配およびTPA/DMBA投与による個体発がん研究を展開中である。また、Rho GDI α/β二重欠損マウスの表現型を解析した結果、顕著な体外受精率の低下と精子形成異常、成熟T細胞およびB細胞の減少、未分化顆粒球系細胞の増加が観察された。二重欠損マウスの胸腺、脾臓ではRhoA, Rac1蛋白質量が減少し、逆にGTP結合型Rhoの割合とErk活性は増加傾向を示した。従って、Rhoファミリーは精子形成と血球系細胞の分化過程で重要な役割を果たしており、GDI活性が限界まで低下した二重欠損マウスでは、残存するRhoファミリー分子の活性を亢進させることで適応いることが明らかになった。一方、Smg GDS欠損マウスで観察された心筋、胸腺細胞のアポトーシス亢進はp53欠損による影響を受けないことが明らかになり、p53非依存性アポトーシスである可能性が示唆された。

Low-molecular-weight G proteins Rho, Rac, Cdc42 play an important role in the regulation of the skeletal system and in the formation of epithelial cells under physiological conditions. In a non-physiological environment, the Rho gene transfection, Rac1 GEF, Tiam1, ROCK and Y-27632 of cultured cells were studied. The shift in energy is related to RhoC, RhoGDI 2 gene development and its significance is reported in the molecular mechanism. Rho GDI (GDP dissociation in-inhibitor) and Smg GDS (GDP dissociation stimulator) are the active regulatory proteins of Rho GDI and DMBA. The phenotype analysis of Rho GDI α/β double loss, low in vitro fertilization rate, abnormal sperm formation, decrease in mature T cells and B cells, and increase in undifferentiated granulocyte lineage cells were observed. The protein content of RhoA, Rac1 in thymus and spleen decreased, while the activity of GTP binding Rho and Erk increased. Rho, Rho, Rho. The possibility of p53-independent loss is shown in the following table.