ローカスワイドおよびゲノムワイド関連解析による統合失調症の分子基盤の解明

通过全基因座和全基因组关联分析阐明精神分裂症的分子基础

• 批准号: 20018021
• 负责人: 服巻 保幸
• 金额: $ 4.48万
• 依托单位: Kyushu University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• 财政年份: 2008
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2008 至 2009
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-20018021/
• 关键词: 統合失調症; 関連解析; SNP; ハプロタイプ; グルタミン酸受容体; ノックアウトマウス; 行動解析; エンドフェノタイプ; マイクロサテライト; グルタミン酸代謝; 遺伝子改変マウス

1) ロースワイド関連解析:III型代謝型グルタミン酸受容体遺伝子GRM4とGRM7について解析を行った。まずGRM4, GRM7について8個、および43個のSNPを選択し、100ペアのサンプルを用いて単点およびハプロタイプ関連解析を行った。GRM4については関連が認められなかったが、GRM7の2つのSNPについてハプロタイプで関連が認められた。またこの有意差はFDRによる多重検定補正後も消失しなかった。そこでこの2つのSNPにつきサンプルを追加して(合計404のケースと420のコントロールサンプル)解析を行ったところ、有意差が認められた。以上の結果から、GRM4については日本人の統合失調症発症への主要な関与はないが、GRM7は疾患感受性遺伝子と考えられた。2) ゲノムワイド関連解析:約3万個のマイクロサテライトマーカーを用いたゲノムワイドの関連解析で、有意差のあるマーカーを基点としたSNPによる解析を行い、31個のSNPを選択した。これらのSNPにつき、独立の2,450ペアのサンプルにつき解析を行った。SLC23A3とC2orf24遺伝子間領域の1個のSNPで有意差が見られ、さらに周辺SNPのタイピングを全サンプル約2,900ペアで行った。その結果、先に有意差が見いだされたSNPとともに、C2orf24の3'フランキング領域、およびそのコード領域内のSNPにも有意差が見られ、C2orf24が疾患感受性遺伝子であることが示唆された。3) 遺伝子改変マウスの解析:既に関連を報告している代謝型グルタミン酸受容体3型遺伝子GRM3の統合失調症への関与を機能的に検討するために、mGluR3ノックアウトマウスを作出した。C57BL/6系マウスへの戻し交配後、行動解析を実施した。本疾患のエンドフェノタイブとして知られる運動量の亢進、ワーキングメモリーの障害が見られ、病態への関与が示唆された。

1) ロ ー ス ワ イ ド masato even analytic: metabolic type III グ ル タ ミ ン acid by let body heritage 伝 son GRM4 と GRM7 に つ い analytical line を っ て た. ま ず GRM4, GRM7 に つ い て 8, お よ び 43 の SNP を sentaku し, 100 ペ ア の サ ン プ ル を with い て 単 point お よ び ハ プ ロ タ イ プ masato even line analytical を っ た. GRM4 に つ い て は masato even が recognize め ら れ な か っ た が, GRM7 の 2 つ の SNP に つ い て ハ プ ロ タ イ プ で masato even が recognize め ら れ た. Youdaoplaceholder0 検 な <s:1> intentional difference による FDRによる multiple 検 fixed correction and disappearance <s:1> な った った. そ こ で こ の 2 つ の SNP に つ き サ ン プ ル を additional し て (total 404 の ケ ー ス と 420 の コ ン ト ロ ー ル サ ン プ ル) parsing line を っ た と こ ろ, deliberately bad が め ら れ た. の above results か ら, GRM4 に つ い て は の Japanese identity disorder 発 disease へ の main な masato and は な い が, GRM7 は disease susceptibility heritage 伝 son と exam え ら れ た. 2) ゲ ノ ム ワ イ ド masato even analytic: about 30000 の マ イ ク ロ サ テ ラ イ ト マ ー カ ー を with い た ゲ ノ ム ワ イ ド の masato poor analytical で, intentionally の あ る マ ー カ ー を bp と し た SNP に よ る parsing を い, 31 の SNP を sentaku し た. Youdaoplaceholder2 れら <s:1> SNPに に に を ペア, independent <s:1> 2,450ペア サ サ プ プ プ に に を を を analysis of を lines った. SLC23A3 と C2orf24 heritage 伝 sub area between 1 の の SNP で deliberately poor が see ら れ, さ ら に weeks 辺 SNP の タ イ ピ ン グ を full サ ン プ ル about 2900 ペ ア で line っ た. そ の results, first に deliberately poor が see い だ さ れ た SNP と と も に, C2orf24 の 3 'フ ラ ン キ ン グ field, お よ び そ の コ ー ド field の SNP に も deliberately poor が see ら れ, C2orf24 が disease susceptibility heritage 伝 son で あ る こ と が in stopping さ れ た. 3) posthumous son 伝 change - マ ウ ス の resolution: both に masato even を report し て い る metabolic type グ ル タ ミ ン acid by let body type 3 heritage 伝 son GRM3 の identity disorder へ の masato and を function に beg す 検 る た め に, mGluR3 ノ ッ ク ア ウ ト マ ウ ス を make し た. After mating, the C57BL/6 line 戻 ウスへ 戻 戻 を action analysis を actual application た. This disease の エ ン ド フ ェ ノ タ イ ブ と し て know ら れ る exercise の hyperthyroidism, ワ ー キ ン グ メ モ リ ー の handicap of が see ら れ, pathological へ の masato and が in stopping さ れ た.

项目成果

A case of fibro-dysplasia ossificans progressiva with a novel mutation (G356D) of the activin receptor-like kinase 2(ALK2) gene

活化素受体样激酶 2（ALK2）基因新突变（G356D）进行性骨化性纤维发育不良一例

• 发表时间: 2008
• 作者: Furuya;H.;et al.
• 通讯作者: et al.

Heterozygous deletion of ITPR1, but not SUMF1, in spinocerebellar ataxia type 16

• DOI: 10.1136/jmg.2007.053942
• 发表时间: 2008-01-01
• 期刊: JOURNAL OF MEDICAL GENETICS
• 影响因子: 4
• 作者: Iwaki, A.;Kawano, Y.;Fukumaki, Y.
• 通讯作者: Fukumaki, Y.

Association analysis of the glutamic acid decarboxylase 2 and the glutamine synthetase genes(002, GLUL) with schizophrenia. Psychiatr

谷氨酸脱羧酶2和谷氨酰胺合成酶基因(002,GLUL)与精神分裂症的关联分析。

• 发表时间: 2009
• 期刊: Psychiatr. Genet 19
• 作者: Arai;K.;et.al.
• 通讯作者: et.al.

Unverricht-Lundborg disease with shorter expansion of dodecamer repeats dianosed by RT-PCR

RT-PCR 诊断具有十二聚体重复序列扩增较短的 Unverricht-Lundborg 病

• 发表时间: 2008
• 作者: Furuya;H.;et al.
• 通讯作者: et al.

Association study of polymorphisms in the group III metabotropic glutamate receptor genes, GRM4 and GRM7, with schizophrenia

• DOI: 10.1016/j.psychres.2007.12.002
• 发表时间: 2009-05
• 期刊: Psychiatry Research
• 影响因子: 11.3
• 作者: H. Shibata;Ayako Tani;Tomoyuki Chikuhara;Rumiko Kikuta;M. Sakai;H. Ninomiya;N. Tashiro;N. Iwata-N.-Iwa