ローカスおよびゲノムワイド関連解析による統合失調症の分子基盤の解明

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(1)ローカスワイド関連解析:グルタミン酸受容体遺伝子群のなかでカイニン酸受容体7型、KA1型、KA2型各遺伝子(GRIK3, GRIK4,GRIK5) につき連鎖不平衡を考慮し選択したSNPを用いて関連解析を行った。GRIK3, GRIK4, GRIK5については関連を認めなかった。グルタミン酸トランスポーター遺伝子EAAT3, EAAT1, EAAT4(SLC1A1, SLC1A3、SLC1A6,)について同様の関連解析を行い、SLC1A6についてハプロタイプで関連を認めた。(2)ゲノムワイド関連解析: 3次サンプルを用いた解析で1,014個のマーカー中352個(34.7%)につき有意差を認めた。これらの領域について、各スクリーニング間で有意差の見られるアレルの再現性の確認等を行い59マーカーを選択した。これらのマーカーを中心に200 kbの領域におけるMAF>0.1,r^2>0.8のTag SNPを合計1,564個選びタイピングを行った。その結果167個のSNPに有意差が認められた。うち98個が遺伝子内に位置していた。複数の検定で有意差がみられる31個のSNPについて、スクリーニングサンプルとは独立の約2,400ペアのサンプルによる確認のための関連解析を実施中である。(3)個体を用いた機能解析:先に関連を報告し作出したGRIA4ノックアウトマウスについてC57BL/6系マウスへの戻し交配を続け6世代まで終了し現在行動解析を実施中である。統合失調症のエンドフェノタイプとして指摘されているPrepulse inhibitionの障害が、本変異マウスでも見られている。