胸腺細胞に発現するクローディンのT細胞分化選択における役割

胸腺细胞表达的密蛋白在 T 细胞分化选择中的作用

基本信息

批准号：
20060011
负责人：
濱崎洋子
金额：
$ 6.14万
依托单位：
Kyoto University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
财政年份：
2008
资助国家：
日本
起止时间：
2008 至 2009
项目状态：
已结题

项目摘要

胸腺は正常なT細胞分化に必須の中枢リンパ組織である。また体内の他の上皮組織と異なり体内外を区画化するという機能を持たないユニークな上皮組織であるともいえる。申請者はこれまでに、こうした典型的上皮細胞が持つバリア機能を有しない一部の胸腺上皮細胞にタイトジャンクションの機能の中心的役割を担うクローディン(Cld)-3,4が発現していること、またこのCldを発現する髄質上皮上皮細胞が末梢自己抗原の免疫寛容に重要な役割を果たすAutoimmune Regulator (Aire)遺伝子を発現する特殊に機能分化した上皮細胞であることを明らかにした。一方その過程において、胸腺細胞の一部にもCld-4が発現することを明らかにしている。本研究では胸腺細胞に発現するCld4の機能を明らかにするために、Cld4のコンディショナルKOマウスを作製に着手し、予定通りKO個体を得ることに成功した。現在バッククロスを行うと共に、全身KOマウス、lck-Creと掛け合わせることでT細胞特異的にCld4を欠失したマウスの表現型解析(T細胞分化の異常の有無、抹消T細胞の機能解析等)を行っている。胸腺は上皮細胞で構成される唯一のリンパ造血系組織であることは古くより認識されてきた事実であるが、T細胞が胸腺という上皮組織でのみ分化する意義についてはよく分かっていない。クローディンを初めとした上皮特異的な分子のT細胞分化における機能を個体レベルで解明することにより、こうした古くからの免疫学的・発生学的に重要な疑問が分子レベルで明らかになるものと期待される。

胸腺是正常T细胞分化必不可少的中央淋巴组织。还可以说，与体内其他其他上皮组织不同，它是一种独特的上皮组织，没有将体内和外部划分的功能。 The applicant has previously revealed that Cld-3,4, which plays a central role in the function of tight junctions in some thymic epithelial cells that do not have the barrier function of these typical epithelial cells, and that the medullae epithelial cells expressing Cld are specially functionally differentiated epithelial cells expressing the Autoimmune Regulator (Aire) gene, which plays an important role in immune tolerance of外围自动抗原。同时，已经揭示了CLD-4在此过程中的某些胸腺细胞中也表达。在这项研究中，为了阐明在胸腺细胞中表达的CLD4的功能，我们开始产生有条件的KO小鼠，并按计划成功地获得了KO个体。目前，我们正在对小鼠进行反跨和表型分析，这些分析通过将CLD4与全身KO小鼠和LCK-CRE交叉杂交CLD4（包括在T细胞分化，外围T细胞的功能分析中是否存在异常，对外周T细胞等异常。长期以来，人们已经认识到，胸腺是由上皮细胞组成的唯一淋巴 - 毛细血管组织，但是仅在胸腺上皮组织中区分的T细胞的重要性尚不清楚。通过阐明上皮特异性分子（包括克劳丁）在T细胞分化中的个体水平上的功能，可以预计这些古老的免疫学和发育上重要的重要问题将在分子水平上揭示。