染色体DNAを保存するシステムに関与する遺伝子群の、ヒトの多型性の機能評価

人类染色体DNA保存系统中基因多态性的功能评估

• 批准号: 15012232
• 负责人: 武田 俊一
• 金额: $ 1.41万
• 依托单位: Kyoto University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• 财政年份: 2003
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2003 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-15012232/
• 关键词: 相同DNA組み換え; DNA修復; 損傷乗り越え; DNAポリメラーゼ; ゲノム不安定性; シスプラチン; 女性ホルモン; タモキシフェン

私は、ニワトリBリンパ細胞株が高等真核細胞(ヒト、昆虫、植物など)のなかで唯一、酵母のように遺伝子ノックアウトやノックインが高頻度に起ることを見い出した(Buerstedde, J.-M.& Takeda, S.Cell,67:179-188,1991)。よってDT40を含むニワトリBリンパ細胞株は、高等真核細胞で唯一、酵母の実験系のような系統的な"機能の破壊"の実験が行なえる系である。我々は、様々なDNA修復経路、チェックポイント経路の1重/2重変異クローンをDT40から系統的に作成し表現型を解析した。そして各経路が、(1)ゲノム構造維持、(2)放射線照射/シスプラチンなどによって生じたゲノム損傷の修復の2点において、どのような役割分担をしているかを系統的に解析した。ゲノム構造維持機構の破たんは、変異や染色体異常の蓄積を促進する。一方、放射線照射/シスプラチン処理後の細胞の反応の解析は、よりよい癌治療の開発に重要である。ゆえに、我々の研究は、発癌機構の解明と治療方法の開発の両方に貢献できる。平成15年度は、損傷乗り越えDNA合成(pol κ、polζ、Rad18)が、シスプラチンなどクロスリンカーによるDNA損傷の修復に重要な役割を持つことを解明した。さらに、これらの遺伝子欠損株を女性ホルモン(4OH estradiol)や女性ホルモンの拮抗役(タモキシフェン)で処理すると、多数の染色体断裂が発生することがわかった。すなわち、女性ホルモンやタモキシフェンは、従来知られていた発がんプロモーターとしての活性だけでなく、イニシエーターとしての活性もあることが明らかとなった。

Private は, ニ ワ ト リ B リ ン パ cell lines が higher eukaryotic cells (ヒ ト, insects, plants な ど) の な か で only, yeast の よ う に posthumous son 伝 ノ ッ ク ア ウ ト や ノ ッ ク イ ン が high frequency に up る こ と を see い out し た (Buerstedde, J., m. & Takeda, S.Cell,67:179-188,1991. よ っ て DT40 を containing む ニ ワ ト リ B リ ン パ cell lines は, で only higher eukaryotic cells, yeast の be 験 is の よ う な な system "function の broken 壊 の be 験 が line な え る department で あ る. I 々 は, others 々 な DNA repair 経 road, チ ェ ッ ク ポ イ ン ト の 経 road 1 heavy / 2 - different ク ロ ー ン を DT40 か ら system に made し phenotype を parsing し た. そ し て が 経 road, (1) ゲ ノ ム structure maintenance, (2) radiation / シ ス プ ラ チ ン な ど に よ っ て raw じ た ゲ ノ ム damage の repair の 2 に お い て, ど の よ う な service cut share を し て い る か を system に parsing し た. The maintenance mechanism of ゲノム structure is broken by <s:1> たん たん, and the variation of や chromosomal abnormalities <s:1> accumulation を promotes する. On the one hand, after radiation irradiation /シスプラチ <s:1> treatment, the <s:1> cells <s:1> are affected by 応. The analysis of and よ よ よ in the treatment of よ cancer is に important である. Youdaoplaceholder0, I 々 々 research ゆえに, cancer institutions <s:1> explain と treatment methods <e:1> develop two prescriptions に contribute で る る る. 15 year は pp.47-53, injury 乗 り more え DNA synthesis (pol kappa, pol predominate zeta, Rad18) が, シ ス プ ラ チ ン な ど ク ロ ス リ ン カ ー に よ る の DNA damage repair に cut を hold important な service つ こ と を interpret し た. さ ら に, こ れ ら の heritage 伝 son owe damage strain を women ホ ル モ ン oh estradiol (4) や female ホ ル モ ン の antagonism against service (タ モ キ シ フ ェ ン) で 処 Richard す る と, most の chromosome break が 発 raw す る こ と が わ か っ た. す な わ ち, female ホ ル モ ン や タ モ キ シ フ ェ ン は, 従 to know ら れ て い た 発 が ん プ ロ モ ー タ ー と し て の active だ け で な く, イ ニ シ エ ー タ ー と し て の active も あ る こ と が Ming ら か と な っ た.

项目成果

M.Hashimoto, 3名略, Takata, S.Takeda, H.Utsumi: "DNA-PK : the major target for wortmannin-mediated radiosensitization by the inhibition of DSB repair via NHEJ pathway."J.Radiat.Res.. 44. 155-163 (2003)

M.Hashimoto，省略 3 个名字，Takata、S.Takeda、H.Utsumi：“DNA-PK：通过 NHEJ 途径抑制 DSB 修复来实现渥曼青介导的放射增敏的主要靶标。”J.Radiat.Res.. 44 .155-163 (2003)

Sonoda, E., Okada, T., Zhao, G.Y., 7名略, Takeda, S.: "Multiple roles of Rev3,the catalytic subunit of polz in maintaining genome stability in vertebrate"EMBO J.. 22. 3188-3197 (2003)

Sonoda, E.、Okada, T.、Zhao, G.Y.，省略 7 个名字，Takeda, S.：“Rev3 的多重作用，polz 的催化亚基在维持脊椎动物基因组稳定性中的作用”EMBO J.. 22. 3188-3197 (2003)

Yn, D., Sonoda, E., Takeda.S., Huang, C.L.H., Pellegrini, L., Blundell, T.L., Venkitaraman, A.R.: "Dynamic control of Rad51 recombinase by self-association and interaction with Brca2."Mol Cell. 12. 1029-1041 (2003)

Yn, D.、Sonoda, E.、Takeda.S.、Huang, C.L.H.、Pellegrini, L.、Blundell, T.L.、Venkitaraman, A.R.：“通过自关联和与 Brca2 相互作用动态控制 Rad51 重组酶。”Mol Cell

Yamazoe, M., Sonoda, E., Hochegger, H., Takeda, S.: "Reverse genetic studies of the DNA damage response in the chicken B lymphocyte line DT40."DNA Repair. (in press).

Yamazoe, M.、Sonoda, E.、Hochegger, H.、Takeda, S.：“鸡 B 淋巴细胞系 DT40 中 DNA 损伤反应的反向遗传学研究。”DNA 修复。

Hochegger, H., Sonoda, E., Takeda, S.: "Post Replication Repair in DT40 cells : Translesion Polymerases versus Recombinases."Bio Essay(Review). 26. 151-158 (2004)

Hochegger, H.、Sonoda, E.、Takeda, S.：“DT40 细胞的复制后修复：跨损伤聚合酶与重组酶。”生物论文（评论）。