間質性肺炎の原因遺伝子解明と新規治療薬開発

间质性肺炎致病基因的阐明及新治疗药物的开发

• 批准号: 15012253
• 负责人: 星野 友昭
• 金额: $ 3.78万
• 依托单位: Kurume University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• 财政年份: 2003
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2003 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-15012253/
• 关键词: 特発性間質性肺炎; 胚リモデリング; サイトカイン; マウスモデル; レドックス蛋白; thioredoxin

IL-18はIL-2との連日投与は致死性の肺障害を誘導する我々はIL-18をIL-2とともにマウスに連日投与するとすべての投与マウスに肺のみにリンパ球浸潤が急激に起こり肺線維化を伴う肺障害が誘導され効率に死亡する事を見出した。これらの結果はヒト特発性間質性肺炎発症においてIL-18が重要な役割を果たすと考えられる。そこでIL-18,IL-18 receptorα鎖に対するモノクロナール抗体を当教室で作成し特発性間質性肺炎の患者の肺生検組織で免疫組織染色を行った。患者病変部には正常肺より著明にIL-18,IL-18 receptorα鎖の発現していた。redox蛋白チオレドキシン(TRX)は肺障害を抑制するヒトTRXは淀井らによってクローニングされ、TRXはシステイン残基からのプロトン供与により標的蛋白のジスルフィド結合を開裂される強い還元活性を持つ。TRXはそれ自身が酸化されることにより、ジスルフィド結合を持つ他のタンパク質を還元する。一方、還元反応後のジスルフィド結合を形成した酸化型TRXはthioredoxin reductaseにより再還元されて還元型TRXに戻る。これによって酸化されたチオレドキシン・リダクターゼはそのプロトンドナーであるNADPHによって再還元される。IL-18/IL-2で誘導される肺障害モデルは急激なリンパ球浸潤が肺の間質部に特異的に出現しマウスを死に至らせる。しかしながら脾臓の軽度腫大以外は腸管、肝臓、心臓、腎臓といった臓器には致死的変化は見られない。つまりIL-18によって誘導される致死の変化は肺特異的に起こる。そこで我々は"急性肺障害の病因に酸化ストレスが関与する"という作業仮説をたてた。京都大学ウイルス研・淀井淳司教授との共同研究でTRXがIL-18/IL-2で誘導される肺障害とブレオマイシンで誘導される肺線維症を抑制することを発見した。

IL-18 IL-2 and IL-18 IL- The results showed that IL-18 was an important factor in the development of idiopathic interstitial pneumonia. The IL-18,IL-18 receptor alpha locks were detected by immunostaining in lung tissues of patients with idiopathic interstitial pneumonia. The presence of IL-18 and IL-18 receptorα in the diseased areas of the patient's normal lungs was evident. The redox protein TRX inhibits lung damage, and TRX maintains its catalytic activity by binding to the target protein. TRX is designed to protect itself from the elements and to protect others from the elements. The acid TRX and thioredoxin reductase were formed by the combination of the two enzymes, and the acid TRX and thioredoxin reductase were formed by the combination of the two enzymes. This is the acid reaction of NADPH and NADPH. IL-18/IL-2 induced lung dysfunction, rapid lung infiltration, and lung interstitial specific death. In addition to the enlargement of the spleen, the intestines, liver, heart and kidney are also affected by the death. IL-18 is a highly selective, highly selective, and highly selective inhibitor of IL-18. Therefore, I would like to say that "acidification is related to the cause of acute lung disease." A joint study by Prof. Junji Yodoi and Dr. Shikoku Shikoku of Kyoto University has shown that TRX can inhibit lung dysfunction induced by IL-18/IL-2.

项目成果

Kawase, Y., Hoshino, T., Yokota, K., et al.: "Exacerbated and Prolonged Allergic and Non-Allergic Inflammatory Cutaneous Reaction in Mice with Targeted Interleukin-18 Expression in the Skin."J Invest Dermatol. 121. 502-509 (2003)

Kawase, Y.、Hoshino, T.、Yokota, K. 等人：“皮肤中靶向表达白细胞介素 18 导致小鼠的过敏性和非过敏性皮肤炎症反应加剧和延长。”J Invest Dermatol。

Hoshino, T., Nakamura, H., Okamoto et al.: "Redox-active protein thioredoxin prevents proinflammatory cytokine- or bleomycin-induced lung injury."Am J Respir Crit Care Med. 168. 1075-1083 (2003)

Hoshino, T.、Nakamura, H.、Okamoto 等人：“氧化还原活性蛋白硫氧还蛋白可预防促炎细胞因子或博莱霉素诱导的肺损伤。”Am J Respir Crit Care Med。

Matsumoto K, Inoue H, Nakano T, et al.: "B7-DC regulates asthmatic response by an IFN-gamma-dependent mechanism."J Immunol.. 172. 2530-2541 (2004)

Matsumoto K、Inoue H、Nakano T 等人：“B7-DC 通过 IFN-γ 依赖性机制调节哮喘反应。”J Nutrition.. 172. 2530-2541 (2004)

Kawase, Y., Hoshino, T., Yokota, K., et al.: "Bone malformations in interleukin-18 transgenic mice."J Bone Miner Res. 18. 975-983 (2003)

Kawase, Y.、Hoshino, T.、Yokota, K. 等人：“白细胞介素 18 转基因小鼠的骨畸形。”J Bone Miner Res。

Ishikura, T., Kanai, T., et al.: "Interleukin-18 overproduction exacerbates the development of colitis with markedly infiltrated macrophages in interleukin-18 transgenic mice."J Gastroenterol Hepatol. 18. 960-969 (2003)

Ishikura, T.、Kanai, T. 等人：“白细胞介素 18 转基因小鼠中巨噬细胞明显浸润，白细胞介素 18 过量产生加剧了结肠炎的发展。”J Gastroenterol Hepatol。