IL-18で誘導される間質性肺炎の遺伝子解析と臨床応用への基盤的研究

IL-18诱发间质性肺炎的基因分析及临床应用基础研究

• 批准号: 13204085
• 负责人: 星野 友昭
• 金额: $ 4.16万
• 依托单位: Kurume University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas (C)
• 财政年份: 2001
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2001 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-13204085/
• 关键词: 間質性肺炎; サイトカイン; ケモカイン; マウスモデル; NK細胞

これまでの研究でIL-18はIL-12と同様にTh1の強力なinducerとして考えられていた。しかし我々と兵庫医大の中西らによってIL-18がTh1型サイトカインだけでなくTh2型サイトカインIL-4,IL-5,IL-10,IL-13やCD40リガンド(CD40L/CD154)の発現誘導を介してIgE, IgG1産生誘導に関与していることを証明した。これらの研究の過程で我々はIL-18がIL-2と共同してマウスに急性の肺障害を引き起こし、死亡させることを発見した。IL-18とIL-2を同時に投与した群においては、いずれのマウス(B6、Balb/c、129)でも急性の致死反応がIL-18,IL-2の容量依存性に認められた。IL-2或いはIL-18の単独投与では肺障害はなかった。組織学的には急性期(IL-18/2投与後4〜7日後)には著明なNK細胞を主体の細胞浸潤を伴った肺の間質肥厚を認め慢性期(投与約2週後)には肺線維化を認めた。他臓器には全く異常がなかった。またIL-18/2を投与したマウスでは肺Hydroxyproline値、血清中や肺組織中のTNF-α、IFN-γ、MIP-1α、MIP-2、IL-6等の著明な上昇が認められた。この肺障害はMMPインヒビターの前処置でも変化がなかった。この致死反応はIL-18RαKOマウスでは完全に、IFN-γKOマウスでは部分的に抑制された。IL-4KO、IL-13KO, IL-4/13KO、STAT 6KOマウスではWild typeと同様の致死反応が認められた。また抗アシアロGM1抗体または抗NK1.1抗体の前処置によるNK細胞除去で致死反応は完全に抑制された。以上よりIL-18とIL-2の投与によって誘導される急性の間質性肺炎にはサイトカイン、ケモカイン、NK細胞が重要な役割を果たすと考えられた。

The study of IL-18 IL-12 is the same as that of Th1. It is necessary to strengthen the inducer test. The Chinese and Western doctors of the Medical University of China and the United States are not aware of the IL- 18

项目成果

Suzuki A, et al.: "Cis3/socs3/ssi3 plays a negative regulatory role in stat3 activation and intestinal inflammation"Journal Exp Medicine. 193. 471-482 (2001)

Suzuki A 等人：“Cis3/socs3/ssi3 在 stat3 激活和肠道炎症中发挥负调节作用”Journal Exp Medicine。

Kim SH, et al.: "Functional reconstitution and regulation of IL-18 activity by the IL-18R beta chain"Journal of Immunology. 166. 148-154 (2001)

Kim SH 等人：“IL-18R β 链的功能重建和 IL-18 活性调节”免疫学杂志。

Hoshino T, et al.: "IL-18-transgenic mice : in vivo evidence of a broad role for IL-18 in modulating immune function"Journal of Immunology. 166. 7014-7018 (2001)

Hoshino T 等人：“IL-18 转基因小鼠：IL-18 在调节免疫功能中广泛作用的体内证据”免疫学杂志。

Okamoto M, et al.: "Interleukin 18 (IL-18) in synergy with IL-2 induces lethal lung injury in mice : a potential role for cytokines, chemokines, and natural killer cells in the pathogenesis of interstitial pneumonia"Blood. 99. 1289-1298 (2002)

Okamoto M 等人：“白细胞介素 18 (IL-18) 与 IL-2 协同作用可诱导小鼠致命性肺损伤：细胞因子、趋化因子和自然杀伤细胞在间质性肺炎发病机制中的潜在作用”血液。

Sayers TJ, et al.: "The restricted expression of granzyme M in human lymphocytes"Journal of Immunology. 166. 765-771 (2001)

Sayers TJ 等人：“人类淋巴细胞中颗粒酶 M 的限制性表达”免疫学杂志。