新規マウスモデルを用いた間質性肺炎(肺線維症)原因遺伝子解明と治療薬開発

使用新的小鼠模型阐明导致间质性肺炎（肺纤维化）的基因并开发治疗药物

• 批准号: 14013061
• 负责人: 星野 友昭
• 金额: $ 5.38万
• 依托单位: Kurume University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• 财政年份: 2002
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2002 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-14013061/
• 关键词: 間質性肺炎; サイトカイン; ケモカイン; マウスモデル; NK細胞

これまでの研究でIL-18はIL-12と同様にTh1の強力なinducerとして考えられていた。しかし我々と兵庫医大の中西らによってIL-18がTh1型サイトカインだけでなくTh2型サイトカインIL-4,IL-5,IL-10,IL-13やCD40リガンド(CD40L/CD154)の発現誘導を介してIgE, IgG1産生誘導に関与していることを証明した。これらの研究の過程で我々はIL-18がIL-2と共同してマウスに急性の肺障害を引き起こし、死亡させることを発見した。IL-18とIL-2を同時に投与した群においては、いずれのマウス(B6、Balb/c、129)でも急性の致死反応がIL-18,IL-2の容量依存性に認められた。IL-2或いはIL-18の単独投与では肺障害はなかった。組織学的には急性期(IL-18/2投与後4〜7日後)には著明なNK細胞を主体の細胞浸潤を伴った肺の間質肥厚を認め慢性期(投与約2週後)には肺線維化を認めた。他臓器には全く異常がなかった。またIL-18/2を投与したマウスでは肺Hydroxyproline値、血清中や肺組織中のTNF-α、IFN-γ、MIP-1α、MIP-2、IL-6等の著明な上昇が認められた。この肺障害はMMPインヒビターの前処置でも変化がなかった。この致死反応はIL-18RαKOマウスでは完全に、IFN-γ KOマウスでは部分的に抑制された。IL-4KO、IL-13KO, IL-4/13KO、STAT 6KOマウスではWild typeと同様の致死反応が認められた。また抗アシアロGM1抗体または抗NK1.1抗体の前処置によるNK細胞除去で致死反応は完全に抑制された。以上よりIL-18とIL-2の投与によって誘導される急性の間質性肺炎にはサイトカイン、ケモカイン、NK細胞が重要な役割を果たすと考えられた。

IL-18 and IL-12 are potent inducers of IL-18 and IL-12. "We have developed IL-18 and Th1 type IL-4,IL-5,IL-10,IL-13 and CD40 RIG ND (CD40L/CD154) in the Chinese and Western medical schools of Hyogo Medical University, which proves that IL-18 is involved in the induction of IgG1 production." The process of this study was to detect IL-18 and IL-2 together, and to detect acute lung injury and death. IL-18 and IL-2 are simultaneously administered to the same group, and the capacity dependence of IL-18 and IL-2 is recognized in the acute lethal response to IL-18 and IL-2. IL-2 or IL-18 can be used alone or in combination with IL-18. Histological examination showed that NK cells were present in the acute phase (4 ~ 7 days after IL-18/2 administration), and lung interstitial hypertrophy was observed in the chronic phase (about 2 weeks after IL-18/2 administration). He is the only one who can do anything wrong. IL-18 and IL-2 levels increased significantly in serum and lung tissues, including TNF-α, IFN-γ, MIP-1α, MIP-2 and IL-6. This is the first time I've ever seen a person who's been in trouble. The lethal response of IL-18 αKO was completely inhibited, while IFN-γ KO was partially inhibited. IL-4 KO, IL-13KO, IL-4/13KO, STAT 6KO, IL-4/13 KO Anti-NK1. 1 antibodies completely inhibit NK cell depletion and lethal response. The above results indicate that IL-18 and IL-2 are important for the induction of acute interstitial pneumonia.

项目成果

Kawase, Y., T.Hoshino, et al.: "Bone Malformations in IL-18 Transgenic Mice"J. Bone Mineral Res.. (In press). (2003)

Kawase, Y., T.Hoshino, et al.：“IL-18 转基因小鼠的骨畸形”J.

Shimoda, K., H.Tsutsui, K., et al.: "Partial impairment of interleukin-12 (IL-12) and IL-18 signaling in Tyk2-deficient mice"Blood. 99. 2094-2099 (2002)

Shimoda, K.、H.Tsutsui, K. 等人：“Tyk2 缺陷小鼠中白细胞介素 12 (IL-12) 和 IL-18 信号传导的部分损伤”血液。

Okamoto, M., S.Kato, K., et al.: "Interleukin 18 (IL-18) in synergy with IL-2 induces lethal lung injury in mice: a potential role for cytokines, chemokines, and natural killer cells in the pathogenesis of interstitial pneumonia"Blood. 99. 1289-1298 (2002

Okamoto, M.、S.Kato, K. 等人：“白细胞介素 18 (IL-18) 与 IL-2 协同诱导小鼠致命性肺损伤：细胞因子、趋化因子和自然杀伤细胞在

Kinjo, Y., K.Kawakami, K., et al.: "Contribution of IL-18 to Th1 response and host defense against infection by Mycobacterium tuberculosis: a comparative study with IL-12p40"J. Immunology. 169. 323-329 (2002)

Kinjo, Y.、K.Kawakami, K. 等人：“IL-18 对 Th1 反应和宿主防御结核分枝杆菌感染的防御的贡献：与 IL-12p40 的比较研究”J.