新規マウスモデルを用いた間質性肺炎(肺線維症)原因遺伝子解明と治療薬開発

使用新的小鼠模型阐明导致间质性肺炎（肺纤维化）的基因并开发治疗药物

• 批准号: 14013061
• 负责人: 星野 友昭
• 金额: $ 5.38万
• 依托单位: Kurume University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• 财政年份: 2002
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2002 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-14013061/
• 关键词: 間質性肺炎; サイトカイン; ケモカイン; マウスモデル; NK細胞

これまでの研究でIL-18はIL-12と同様にTh1の強力なinducerとして考えられていた。しかし我々と兵庫医大の中西らによってIL-18がTh1型サイトカインだけでなくTh2型サイトカインIL-4,IL-5,IL-10,IL-13やCD40リガンド(CD40L/CD154)の発現誘導を介してIgE, IgG1産生誘導に関与していることを証明した。これらの研究の過程で我々はIL-18がIL-2と共同してマウスに急性の肺障害を引き起こし、死亡させることを発見した。IL-18とIL-2を同時に投与した群においては、いずれのマウス(B6、Balb/c、129)でも急性の致死反応がIL-18,IL-2の容量依存性に認められた。IL-2或いはIL-18の単独投与では肺障害はなかった。組織学的には急性期(IL-18/2投与後4〜7日後)には著明なNK細胞を主体の細胞浸潤を伴った肺の間質肥厚を認め慢性期(投与約2週後)には肺線維化を認めた。他臓器には全く異常がなかった。またIL-18/2を投与したマウスでは肺Hydroxyproline値、血清中や肺組織中のTNF-α、IFN-γ、MIP-1α、MIP-2、IL-6等の著明な上昇が認められた。この肺障害はMMPインヒビターの前処置でも変化がなかった。この致死反応はIL-18RαKOマウスでは完全に、IFN-γ KOマウスでは部分的に抑制された。IL-4KO、IL-13KO, IL-4/13KO、STAT 6KOマウスではWild typeと同様の致死反応が認められた。また抗アシアロGM1抗体または抗NK1.1抗体の前処置によるNK細胞除去で致死反応は完全に抑制された。以上よりIL-18とIL-2の投与によって誘導される急性の間質性肺炎にはサイトカイン、ケモカイン、NK細胞が重要な役割を果たすと考えられた。

The study of IL-18 IL-12 is the same as that of Th1. It is necessary to strengthen the inducer test. The Chinese and Western doctors of the Medical University of China and the United States are not aware of the IL- 18

项目成果

Kawase, Y., T.Hoshino, et al.: "Bone Malformations in IL-18 Transgenic Mice"J. Bone Mineral Res.. (In press). (2003)

Kawase, Y., T.Hoshino, et al.：“IL-18 转基因小鼠的骨畸形”J.

Shimoda, K., H.Tsutsui, K., et al.: "Partial impairment of interleukin-12 (IL-12) and IL-18 signaling in Tyk2-deficient mice"Blood. 99. 2094-2099 (2002)

Shimoda, K.、H.Tsutsui, K. 等人：“Tyk2 缺陷小鼠中白细胞介素 12 (IL-12) 和 IL-18 信号传导的部分损伤”血液。

Okamoto, M., S.Kato, K., et al.: "Interleukin 18 (IL-18) in synergy with IL-2 induces lethal lung injury in mice: a potential role for cytokines, chemokines, and natural killer cells in the pathogenesis of interstitial pneumonia"Blood. 99. 1289-1298 (2002

Okamoto, M.、S.Kato, K. 等人：“白细胞介素 18 (IL-18) 与 IL-2 协同诱导小鼠致命性肺损伤：细胞因子、趋化因子和自然杀伤细胞在

Kinjo, Y., K.Kawakami, K., et al.: "Contribution of IL-18 to Th1 response and host defense against infection by Mycobacterium tuberculosis: a comparative study with IL-12p40"J. Immunology. 169. 323-329 (2002)

Kinjo, Y.、K.Kawakami, K. 等人：“IL-18 对 Th1 反应和宿主防御结核分枝杆菌感染的防御的贡献：与 IL-12p40 的比较研究”J.