β-カテニンとそのパートナー分子ICATおよびRICSによる神経発生の制御機構

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Wntシグナル抑制因子ICATのノックアウトマウスの解析により、ICATが大脳および中脳の形態形成に必須であること、ICATが神経板における前脳の領域特異化に必須であること等を見出している。その分子メカニズムを明らかにするため、ES細胞からの神経分化誘導系を用いて解析を進め、現在までに以下の結果を得た。1)ES細胞の神経分化時にWnt3a処理すると、前方マーカーの発現低下および後方マーカーの発現上昇が誘導されること、この現象がICATの導入によって阻害されることを見出した。さらにICATノックアウトマウスより樹立したES細胞から神経分化を誘導する系を用いて内在性ICATがWnt3aによる後方化を阻害することを明らかにした。2)ES細胞からの神経分化誘導の際にWnt3a処理もしくはICATを導入することにより発現が変化する数種類の遺伝子を、DNAチップを用いて同定することに成功した。これらは神経分化に関与するWnt標的遺伝子の候補として、さらに解析を進める予定である。NMDAシグナルとN-カドヘリン/b-カテニンによる神経接着とをリンクするGAPであるRICSを欠損したマウスの作成に成功してその解析を開始し、これまでに以下のような結果を得た。1)RICSノックアウトマウスの初代培養ニューロンでは軸索伸長が亢進していることを見出し、RICSが軸索伸長を抑制していることを確認した。2)RICSノックアウトマウスの記憶・学習行動の解析により、音に対する恐怖条件付けにおいて記憶能力が顕著に劣っていることを見出し、扁桃体依存性の記憶形成におけるRICSの関与が示唆された。