耐性ウイルスに有効な抗HIV薬及びコレセプターを基礎にしたワクチンの開発
开发有效对抗耐药病毒的抗艾滋病毒药物和基于辅助受体的疫苗
基本信息
- 批准号:12035218
- 负责人:
- 金额:$ 1.47万
- 依托单位:
- 依托单位国家:日本
- 项目类别:Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas (A)
- 财政年份:2000
- 资助国家:日本
- 起止时间:2000 至 无数据
- 项目状态:已结题
- 来源:
- 关键词:
项目摘要
HIV固有の産物に直接作用する阻害剤等はウイルスの持つ易変異原性のため,耐性ウイルスの出現を容易にし,人類のエイズ制圧の夢を打ち砕いている.申請者等は細胞性因子に一次的に作用し,その結果,bystander効果的にHIV-1を不活性化する生化学的反応を考え,タンパク質のN-ミリストイル(N-Myr)化反応に着目し,次の研究成果を得た.HIV-1におけるgagタンパク質のN-Myr基は,ウイルスの組み立て,感染性を獲得するために必須で,特にN-Myr化が阻害されると,precursor gagタンパク質はprocessされず,しかもgagとenvは小胞体上で会合せず,感染性を消失する.また,precursor gagタンパク質の大量蓄積はenv mRNAからの翻訳を阻害することを明らかにし,本研究の所期の目的を達成することができた.なお,本研究結果を非Myr化変異株を作製し確認した.次に申請者らは,エイズウイルスの爆発的な転写は,細胞の転写活性化タンパク質nuclear factor kB(NF-kB)及びHIV-1 transactivator(Tat)によって営まれ,この爆発的転写を抑えるために,申請者らが取組んできた方法に加え,細胞性因子とウイルス因子を同時に抑える手段を考え,NF-kBとTatの活性チオール基に注目した.NF-kBのチオール基はNF-kBの活性化,核酸への結合に必須であり,Tatのチオール基はZn-フィンガー形成に必須である.1剤で両活性を阻害できれば,HIVの爆発的増殖を抑制することができる.チオール基との反応は,-S-S-形成反応,-S-S-交換反応が最も効果的であるので,生体内・天然に存在するジスルフィド化合物を調べ,チアミンの前駆体として化学合成されたチアミンジスルフィドのジミリストイル化合物が高い抗HIV活性を有することを発見した.本剤は,チアミンジスルフィドの2水酸基に2ミリストイル基を導入し,脂質移行性及び-S-S-の反応性を高めた化合物で,培養細胞に対する細胞毒性は著しく低い.マウスに対する急性毒性(LD_<50>)は,630mg/kgで,サルエイズに対してはLD_<50>の1/20量で十分に有効で,エイズ発症サルに対し,投与開始2週間後からCD4陽性細胞の著しい上昇とCD8陽性細胞増加が認められ,血液中からSIVが検出限界以下に低下し,その作用は約6ヶ月間続いた.ヒトに対しては,100〜200mg/day1〜2回腸溶カプセル投与により,有効であることが推定できる.製剤化についで現在検討中である.HIV-1感染を防止するワクチンの開発はHIV-1ウイルスに基礎を置くワクチンが研究されたが,HIV-1感染防止することのできるワクチンの開発までには至らず,ことごとく失敗している.このような現状で,申請者等はHIV-1の両第2受容体に注目し,その分子中,CXCR4及びCCR5の第2ループの小ループに注目し,各5残基からなるキメラ環状ドデカペプチドを合成し,単クローン抗体を調製した.この抗体はHIV-1の感染を劇的に防止し,極めて有効であることがわかった.
HIV's inherent products directly affect the resistance agents, etc. It is easy to change the origin of HIV, to tolerate the emergence of HIV, and to control the dream of human beings. The applicant and others have studied the biochemical reaction of inactivation of HIV-1 by cytokine, and obtained the second research result.HIV-1 has a high N-Myr gene, and its structure is established, and the infectivity is obtained. precursor gag The aim of this study was to achieve the goal of preventing env mRNA from being inverted by large amounts of precursor gag. The results of this study are confirmed by Myrtle's method. The applicant is interested in the development of a novel method for the identification of cellular activation factors such as nuclear factor kB(NF-kB) and HIV-1 transactivator(Tat), and the identification of a novel method for the identification of cellular activation factors such as nuclear factor kB(NF-kB) and HIV-1 transactivator(Tat). NF-kB and Tat activity groups are of interest.NF-kB activity groups are essential for NF-kB binding, and Tat activity groups are essential for Zn-2 binding. 1. Inhibiting activity, inhibiting HIV proliferation. The discovery of highly active anti-HIV compounds, which are naturally occurring in vivo, are modulated by the presence of-S-S-forming,-S-S-exchanging,-S-S-forming, -S-S-exchanging, and chemically synthesized precursors. This compound has high lipid migration and high S-reactivity, and low cytotoxicity to cultured cells. The acute toxicity (LD_<50>) was 630mg/kg. The LD_<50>(1/20) was very low. The effect was about 6 months. The CD4 positive cells increased and the CD8 positive cells increased after 2 weeks. For example, 100 ~ 200mg/day1 ~ 2 mg/day is recommended. HIV-1 infection prevention, development, and prevention of HIV-1 infection.HIV-1 infection prevention, development, and prevention. In this regard, applicants have focused on the second receptor of HIV-1. Among the other molecules, CXCR4 and CCR5 have focused on the second receptor of HIV-1. Each of the five residues has been synthesized and the antibody has been modulated. This antibody prevents HIV-1 infection.
项目成果
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