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難薬剤耐性多機能ハイブリッド抗HIV剤の開発及びエイズ治療への試み

耐药多功能混合抗HIV药物的研制及治疗艾滋病的尝试

基本信息

批准号：
10180223
负责人：
庄司省三
金额：
$ 1.79万
依托单位：
Kumamoto University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas (A)
财政年份：
1998
资助国家：
日本
起止时间：
1998 至无数据
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-10180223/
关键词：
HIV-1 HIV-1 Tat NF-kB

项目摘要

HIV固有の産物に直接作用する阻害剤等はウイルスの持つ易変異原性のため,耐性ウイルスの出現を容易にし,人類のエイズ制圧の夢を打ち砕いている.エイズウイルスの爆発的な転写は,細胞の転写活性化タンパク質nuclear factor kB(NF-kB)及びHIV-1transactivator(Tat)によって営まれる.この爆発的転写を抑えるために,申請者らは,細胞性因子とウイルス因子を同時に抑える手段を考え,NF-kBとTatの活性チオール基に注目した.NF-kBのチオール基はNF-kBの活性化,核酸への結合に必須であり,Tatのチオール基はZn-フィンガー形成に必須である.1剤で両活性を阻害できれば,HIVの爆発的増殖を抑制することができる.チオール基との反応は,-S-S-形成反応,-S-S-交換反応が最も効果的であるので,生体内・天然に存在するジスルフィド化合物を調べ,チアミンの前駆体として化学合成されたチアミンジスルフィドのジミリストイル化合物力高い抗HIV活性を有することを発見した.本剤は,チアミンジスルフィドの2水酸基に2ミリストイル基を導入し,脂質移行性及び-S-S-の反応性を高めた化合物で,培養細胞に対する細胞毒性は著しく低い.マウスに対する急性毒性(LD50)は,630mg/kgで,サルエイズに対してはLD50の1/20量で十分に有効で,エイズ発症サルに対し,投与開始2週間後からCD4陽性細胞の著しい上昇とCD8陽性細胞増加が認められ,血液中からSIVが検出限界以下に低下し,その作用は約6ヶ月間続いた.現在,製剤化について検討中である.

HIV's inherent products directly affect the resistance agents, etc. It is easy to change the origin of HIV, to tolerate the emergence of HIV, and to control the dream of human beings. The expression of HIV-1 protein is related to the activation of nuclear factor kB(NF-kB) and HIV-1transactivator(Tat). In order to inhibit the development of this virus, applicants should examine the means of simultaneous inhibition of cytokines and Tat factors, and pay attention to the activity of NF-kB and Tat. The activity of NF-kB and Tat is necessary for the activation of NF-kB and the binding of nucleic acid. The activity of Tat is necessary for the formation of Zn-Tat. 1. Inhibiting the proliferation of HIV. The most effective anti-HIV compounds are found in the-S-S-forming reaction, the-S-S-exchange reaction, the modulation of naturally occurring compounds in vivo, and the chemical synthesis of their precursors. This compound has high lipid migration and high S-reactivity, and low cytotoxicity to cultured cells. The acute toxicity (LD50) was 630mg/kg, and the dose was 1/20 of LD50. The effect was very moderate. The incidence of CD4 positive cells increased and CD8 positive cells increased within 2 weeks after administration. The SIV in blood decreased below the limit. The effect was moderate within 6 months. Now, the system is in the middle of the discussion.