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HIV-1コレセプターの特殊構造に対する立体特異的自己抗体誘導によるエイズ制御

通过针对 HIV-1 辅助受体特殊结构的立体特异性自身抗体诱导来控制艾滋病

基本信息

批准号：
14021100
负责人：
庄司省三
金额：
$ 2.37万
依托单位：
Kumamoto University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
财政年份：
2002
资助国家：
日本
起止时间：
2002 至无数据
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-14021100/
关键词：
HIV-1 コレセプター CCR5 CXCR4 ワクチン自己抗体ペプチド

项目摘要

エイズワクチンの開発において、従来のワクチンの基本概念に基づくワクチンの開発が、必ずも成功に至っていない。エイズワクチン開発の困難さが改めて再認識されている。申請者等は本来のワクチンの基本概念から逸脱し、HIV-1ウイルスを中和するワクチンではなく、HIV-1の侵入を防止し生体の守りを固める手段を自己抗体に求めHIV-1コレセプター(CXCR4,CCR5)に注目した。このレセプターの全一次構造から立体構造を推定し、第2細胞外ループ(ECL-2)の細胞外第1残基から11残基目のシステイン残基は第1細胞外ループのCys残基とジスルフィド結合を介して小ループ(undecapeptidyl arch, UPA)を形成していることに着目した。このUPAのCys残基を除き、Gly-Aspのスペーサーアームジペプチドを挿入して各々を環状にした。このジペプチドのGly残基により、本環状に自由度を持たせ、ASP残基のβ-カルボキシル基を介してキャリアー担体に結合させ、コレセプターの固有のUPA構造をミミックした。また、両UPA由来のアミノ酸配列SQKEG (CCR5)5残基にEADDR(CXCR4)5残基を結合させ、SerとArgの間に、Gly-ASPのスペーサーアームジペプチドを挿入して、CCR5およびCXCR4由来の環状キメラUPA抗原を作製した。マウスを用いて、これら3種の抗原に対する単クローン抗体を別々に作出し、これらはそれぞれ、in vitroで、抗CCR5環状UPL抗体はHIV-1 R5の、抗CXCR4環状UPL抗体はX4の、抗CCR5/CXCR4環状キメラUPL抗体はR5,X4,X4/R5ウイルスの感染をほぼ完全に阻止した。さらに、よりヒトに近縁な霊長類であり、AIDSの動物モデルとして用いられるカニクイサルにおけるcDDR5-MAPの抗体誘導活性を検討した。その結果、カニクイサルにおいてもcDR5-MAP抗原はCCR5のUPAを認識する特殊抗体を誘導することが認められ、免疫カニクイサル血清中のIg fractionが、HIV-1R5ウイルスに対し感染防止効果を示すことが明らかになった。cDDR5-MAP抗原は、HIV-1の感染を防止するワクチンとして有用であると考えられる。本環状ペプチドはHIV-1初感染防止ワクチン、また、改変されるヒト型抗体はエイズ患者の進行に応じたオーダメイドの抗体として期待され、本研究は従来の治療薬・ワクチンの概念・考えを超越したHIV-1研究のブレイクスルーとなりうる。上記研究成果の一部はJ.Virol.75:11614(2001)に掲載され、高い評価を受けている。

Basic overview of エイズワクチンの开発において、従来のワクチンのRead the basics and the success will be the same.エイズワクチン开発の性さが开めてGet to know されている again. Applicants are waiting for the basic concepts of the basic concepts of HIV-1, HIV-1 neutralization, and HIV-1 infection. The HIV-1 HIV-1 virus (CXCR4, CCR5) is of great concern to the prevention and control of the body.このレセプターのentire primary structure からthree-dimensional structure を inferred し, the 1st extracellular residue of the 2nd extracellular ligation (ECL-2) 11 residues undecapeptidyl arch, UPA)していることに目した.このUPA のCys residue を except き, Gly-Asp のスペーサーアームジペプチドをしてeach 々をcyclic にした.このジペプチドのGly residue により, this cyclic degree of freedom をhold たせ, ASP residue のβ-カルボキシThe base of the base is the combination of the body and the base, and the inherent UPA structure of the base is the base.また、両UPA originのアミノ acid sequence SQKEG (CCR5) 5 residues EADDR (CXCR4) 5 residues binding, Ser and Arg, Gly-ASPスペーサーアームジペプチドをinsertionして, CCR5およびCXCR4 cyclic UPA antigenをproductionした. Mashiko is made of 3 kinds of antigens, に対する単クローンantibodies, いて, これら, and これらはそれぞれ, in in vitro, anti-CCR5 cyclic UPL antibody, HIV-1 R5, anti-CXCR4 cyclic UPL antibody, X4, anti-CCR5/CXCR4 cyclic UPL antibody, R5, X4, X4/R5, completely prevent infection.さらに, よりヒトにNearly 縁な霊长级であり, AIDS のanimal モデルとして用いられるカニクイサルにおけるcDDR5-MAPのantibody-inducing activity を検した.そのRESULTS, カニクイサルにおいてもcDR5-MAP ANTIGEN はCCR5のUPAするSpecial antibody をInduced することがcognitionめられ、Immune カニクイサルのIg in the serum Fraction, HIV-1R5 infection prevention effect is clear and effective. The cDDR5-MAP antigen is useful in preventing HIV-1 infection. This cyclic ペプチドはHIV-1 primary infection prevents ワクチン, また, modified されるヒト type antibody はエイズ patient's に応じたオーダメイドのAntibodies are expected to be used in this study, and this study is based on the concept of treatment and the research on HIV-1 beyond HIV-1. The research results mentioned above are part one of J.Virol.75:11614 (2001).