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HIV-1コレセプターの特殊構造に対する立体特異的自己抗体誘導によるエイズ制御

通过针对 HIV-1 辅助受体特殊结构的立体特异性自身抗体诱导来控制艾滋病

基本信息

批准号：
14021100
负责人：
庄司省三
金额：
$ 2.37万
依托单位：
Kumamoto University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
财政年份：
2002
资助国家：
日本
起止时间：
2002 至无数据
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-14021100/
关键词：
HIV-1 コレセプター CCR5 CXCR4 ワクチン自己抗体ペプチド

项目摘要

エイズワクチンの開発において、従来のワクチンの基本概念に基づくワクチンの開発が、必ずも成功に至っていない。エイズワクチン開発の困難さが改めて再認識されている。申請者等は本来のワクチンの基本概念から逸脱し、HIV-1ウイルスを中和するワクチンではなく、HIV-1の侵入を防止し生体の守りを固める手段を自己抗体に求めHIV-1コレセプター(CXCR4,CCR5)に注目した。このレセプターの全一次構造から立体構造を推定し、第2細胞外ループ(ECL-2)の細胞外第1残基から11残基目のシステイン残基は第1細胞外ループのCys残基とジスルフィド結合を介して小ループ(undecapeptidyl arch, UPA)を形成していることに着目した。このUPAのCys残基を除き、Gly-Aspのスペーサーアームジペプチドを挿入して各々を環状にした。このジペプチドのGly残基により、本環状に自由度を持たせ、ASP残基のβ-カルボキシル基を介してキャリアー担体に結合させ、コレセプターの固有のUPA構造をミミックした。また、両UPA由来のアミノ酸配列SQKEG (CCR5)5残基にEADDR(CXCR4)5残基を結合させ、SerとArgの間に、Gly-ASPのスペーサーアームジペプチドを挿入して、CCR5およびCXCR4由来の環状キメラUPA抗原を作製した。マウスを用いて、これら3種の抗原に対する単クローン抗体を別々に作出し、これらはそれぞれ、in vitroで、抗CCR5環状UPL抗体はHIV-1 R5の、抗CXCR4環状UPL抗体はX4の、抗CCR5/CXCR4環状キメラUPL抗体はR5,X4,X4/R5ウイルスの感染をほぼ完全に阻止した。さらに、よりヒトに近縁な霊長類であり、AIDSの動物モデルとして用いられるカニクイサルにおけるcDDR5-MAPの抗体誘導活性を検討した。その結果、カニクイサルにおいてもcDR5-MAP抗原はCCR5のUPAを認識する特殊抗体を誘導することが認められ、免疫カニクイサル血清中のIg fractionが、HIV-1R5ウイルスに対し感染防止効果を示すことが明らかになった。cDDR5-MAP抗原は、HIV-1の感染を防止するワクチンとして有用であると考えられる。本環状ペプチドはHIV-1初感染防止ワクチン、また、改変されるヒト型抗体はエイズ患者の進行に応じたオーダメイドの抗体として期待され、本研究は従来の治療薬・ワクチンの概念・考えを超越したHIV-1研究のブレイクスルーとなりうる。上記研究成果の一部はJ.Virol.75:11614(2001)に掲載され、高い評価を受けている。

The basic concept of the development of the Internet, the development of the Internet, must be successful The difficulties in developing new technologies have been changed and rediscovered. Applicants have focused on the basic concepts of HIV-1 infection, HIV-1 neutralization, HIV-1 invasion, prevention of infection, and prevention of HIV-1 infection (CXCR4, CCR5). The total primary structure of the protein was estimated to be the first residue in the extracellular domain of the second extracellular domain (ECL-2), and the first residue in the extracellular domain of the second extracellular domain (ECL-2) was combined with the first residue in the extracellular domain of the second extracellular domain (UPA). The Cys residues of UPA were removed and Gly-Asp residues were removed. The Gly residue of the molecule, the degree of freedom of the ring, the β-bond of the ASP residue, the binding of the UPA molecule, and the structure of the UPA molecule. UPA antigen is produced by combining SQKEG (CCR5)5 residue with EADDR(CXCR4)5 residue, Ser with Arg, Gly-ASP with Ser, CCR5 and CXCR4. The anti-CCR5 cyclic UPL antibody completely blocks HIV-1 R5, anti-CXCR4 cyclic UPL antibody X4 and anti-CCR5/CXCR4 cyclic UPL antibody X4/R5. To investigate the antibody-inducing activity of cDDR5-MAP in animals with AIDS. The results showed that the CDR5-MAP antigen was able to induce specific antibodies against CCR5 and UPA, and that the Ig fraction in immune serum was able to prevent infection with HIV-1R5. cDDR5-MAP antigen is useful in preventing HIV-1 infection. The present study is intended to explore the concept of HIV-1 therapy beyond HIV-1 research. One part of the above research results is published in J. Virol. 75:11614(2001).