HIV-1コレセプターの特殊構造に対する立体特異的自己抗体誘導によるエイズ制御

通过针对 HIV-1 辅助受体特殊结构的立体特异性自身抗体诱导来控制艾滋病

基本信息

批准号：
14021100
负责人：
庄司省三
金额：
$ 2.37万
依托单位：
Kumamoto University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
财政年份：
2002
资助国家：
日本
起止时间：
2002 至无数据
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-14021100/
关键词：
HIV-1 コレセプター CCR5 CXCR4 ワクチン自己抗体ペプチド

项目摘要

エイズワクチンの開発において、従来のワクチンの基本概念に基づくワクチンの開発が、必ずも成功に至っていない。エイズワクチン開発の困難さが改めて再認識されている。申請者等は本来のワクチンの基本概念から逸脱し、HIV-1ウイルスを中和するワクチンではなく、HIV-1の侵入を防止し生体の守りを固める手段を自己抗体に求めHIV-1コレセプター(CXCR4,CCR5)に注目した。このレセプターの全一次構造から立体構造を推定し、第2細胞外ループ(ECL-2)の細胞外第1残基から11残基目のシステイン残基は第1細胞外ループのCys残基とジスルフィド結合を介して小ループ(undecapeptidyl arch, UPA)を形成していることに着目した。このUPAのCys残基を除き、Gly-Aspのスペーサーアームジペプチドを挿入して各々を環状にした。このジペプチドのGly残基により、本環状に自由度を持たせ、ASP残基のβ-カルボキシル基を介してキャリアー担体に結合させ、コレセプターの固有のUPA構造をミミックした。また、両UPA由来のアミノ酸配列SQKEG (CCR5)5残基にEADDR(CXCR4)5残基を結合させ、SerとArgの間に、Gly-ASPのスペーサーアームジペプチドを挿入して、CCR5およびCXCR4由来の環状キメラUPA抗原を作製した。マウスを用いて、これら3種の抗原に対する単クローン抗体を別々に作出し、これらはそれぞれ、in vitroで、抗CCR5環状UPL抗体はHIV-1 R5の、抗CXCR4環状UPL抗体はX4の、抗CCR5/CXCR4環状キメラUPL抗体はR5,X4,X4/R5ウイルスの感染をほぼ完全に阻止した。さらに、よりヒトに近縁な霊長類であり、AIDSの動物モデルとして用いられるカニクイサルにおけるcDDR5-MAPの抗体誘導活性を検討した。その結果、カニクイサルにおいてもcDR5-MAP抗原はCCR5のUPAを認識する特殊抗体を誘導することが認められ、免疫カニクイサル血清中のIg fractionが、HIV-1R5ウイルスに対し感染防止効果を示すことが明らかになった。cDDR5-MAP抗原は、HIV-1の感染を防止するワクチンとして有用であると考えられる。本環状ペプチドはHIV-1初感染防止ワクチン、また、改変されるヒト型抗体はエイズ患者の進行に応じたオーダメイドの抗体として期待され、本研究は従来の治療薬・ワクチンの概念・考えを超越したHIV-1研究のブレイクスルーとなりうる。上記研究成果の一部はJ.Virol.75:11614(2001)に掲載され、高い評価を受けている。

在开发艾滋病疫苗的过程中，基于传统疫苗的基本概念开发疫苗并不总是成功的。开发艾滋病疫苗的困难再次被重申。申请人偏离了疫苗的原始基本概念，而不是中和HIV-1病毒的疫苗，而是寻求自身抗体，以帮助防止侵袭HIV-1并巩固对生物体的保护。从该受体的总主要结构中估算了三维结构，我们集中于以下事实：半细胞外循环（ECL-2）的半胱氨酸残基第一至第11个残基形成小环（ECL-2）形成小环（depeptidyl弓（UPA），通过与第一个外胞外LOOP的cysue loop相残留的二硫化键（UPA），该残基与cys extracelly loop不同。将Gly-Asp的间隔臂二肽插入以形成每个二肽的Gly残留物。（CCR5）5来自UPAS和GLY-ASP的间隔臂二肽在Ser和Arg之间插入，以产生源自CCR5和CXCR4的ccr5和CXCR4的环状嵌合抗原抗原，在这三种抗原中分别在小鼠中分别产生与静脉的抗原。 X4的抗CXCR4环状抗体和R5，X4，X4/R5病毒的抗CCR5/CXCR4环状嵌合UPL抗体几乎完全完全。此外，研究了CDDR5-MAP在Cynomolgus猴子中的抗体诱导活性，这是一种更接近人类的灵长类动物，用作艾滋病的动物模型。结果，发现CDR5-MAP抗原还诱导了识别CCR5 UPA的特殊抗体，并且免疫细胞癌猴子血清中的Ig级分表现出针对HIV-1R5病毒的感染效应。 CDDR5-MAP抗原被认为可作为防止HIV-1感染的疫苗。预计该环状肽将是预防HIV-1首次感染的疫苗，预计改良的人类抗体将是一种根据艾滋病患者的进展来定制的抗体，这项研究可能是HIV-1研究中的突破性，可以超越常规治疗药物和疫苗的概念和观念。上述一些研究结果发表在J. Virol中。 75：11614（2001），受到了高度赞扬。