新規アクチン結合蛋白Nd1による細胞骨格制御と発癌

新型肌动蛋白结合蛋白 Nd1 的细胞骨架调节和致癌作用

• 批准号: 15024209
• 负责人: 幡野 雅彦
• 金额: $ 2.5万
• 依托单位: Chiba University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• 财政年份: 2003
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2003 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-15024209/
• 关键词: アクチン結合蛋白; Kelchファミリー蛋白; Doxorubicin; ノックアウトマウス; トランスジェニックマウス

(1)Nd1の生体内での機能を知るために、アクチンプロモーターを用いて全組織にNd1-Lを発現するトランスジェニック(Tg)マウスを作成した。コピー数の多い3ラインについて発現を調べたところ、心臓、脾臓、胸腺、腎臓、肝臓などにRNA、蛋白とも強発現していた。これらのマウスの発育はコントロールと変わりなく、生殖可能であった。これまでに以下の事を明らかにした。1.心筋に強発現していることよりNd1-L TgにDoxorubicin (DOX)を投与して心筋障害について検討した。Nd1 Tgはコントロールに比べてDOXに対し耐性を示したDOX投与後の心機能をエコーで検討したところ、コントロールでは心駆出率の低下を認めたがTgは正常であった。さらに心筋のアポトーシスをTUNEL法でしらべたところ、DOX,投与1週でTgはコントロールに比較してアポトーシスが少なかった。これらの結果よりNd1-Lの強発現によりDOXの心毒性を阻害できると考えられた。2.1年以上経過したNd1-L Tgの約30〜50%に腫瘍が発生した。頚部および腸間膜リンパ節、一部には肝臓に転移しているものも認められ病理検査の結果リンパ腫であった。腫瘍は3つのラインいずれからも発生しており、またコントロールマウスからは認められていない。さらにリンパ腫のほかに軟部組織肉腫、肝癌、血管腫など多種にわたる腫瘍が発生している。このことよりNd1-Lの強発現が生体内において細胞癌化を来す事が明らかとなった。(2)個体発生におけるNd1のより生理的な機能を知る目的でNd1ノックアウト(KO)マウスを作成した。KOマウスは正常に生まれ、肉眼的には野生型と差がない。成長、発育も正常でKOマウス同志で生殖可能である。KOマウスにDOXを投与し心毒性を調べた所、KOではDOX投与1週間以内に80%が死亡した。剖検では肝臓の腫大、腹水が認められ心不全が原因と考えられた。TgおよびKOマウスを用いた実験からNd1は心筋をDOXの毒性からプロテクトするための重要な因子の1つであることが証明された。

(1) The function of Nd1 in vivo is known, and the function of Nd 1 in vivo is used. The function of Nd1-L in whole tissue is produced. The expression of RNA and protein in the heart, spleen, thymus, kidney and liver is regulated by the number of cells in the body.これらのマウスの発育はコントロールと変わりなく、生殖可能であった。The following is a list of things that can be done. 1. Doxorubicin (DOX) is a new type of toxin. Nd1 Tg is lower than DOX. In addition, the TUNEL method was used to compare the Tg with the DOX method. The results showed that Nd1-L could inhibit the toxicity of DOX. 2.1 About 30 ~ 50% of Nd1-L Tg occurs over the years. The results of pathological examination were as follows: In the case of a child, it is necessary to have a child. In addition, soft tissue swelling, liver cancer, blood vessel swelling, and various other types of swelling occur. The strong development of Nd1-L in vivo is a major cause of cancer. (2)The purpose of individual development is to know the physiological function of Nd1 and Nd1. KO Growth, reproduction normal KO Gay reproduction possible KO The cause of liver enlargement, ascites and heart failure was examined. Tg and KO are important factors in the toxicity of DOX.

项目成果

Obata, S., et al.: "Overexpression of the c-fos gene perturbs functional maturation of M1 cells into macrophages."Mol Immunol.. 39・10. 585-594 (2003)

Obata, S., et al.：“c-fos 基因的过度表达扰乱 M1 细胞向巨噬细胞的功能成熟。”Mol Nutrition.. 39・10 (2003)。

Kawamura, K.et al.: "DNA polymerase theta is preferentially expressed in lymphoid tissues and upregulated in human cancers."Int J Cancer.. 109・1. 9-16 (2004)

Kawamura, K.等人：“DNA 聚合酶 theta 优先在淋巴组织中表达，并在人类癌症中上调。”Int J Cancer.. 109・1 (2004)。

Takeda, N., et al.: "Bcl6 is a transcriptional repressor for the IL-18 gene."J Immunol. 171・1. 426-431 (2003)

Takeda, N., et al.：“Bcl6 是 IL-18 基因的转录抑制因子。”J 免疫学杂志 171·1 (2003)。

Takenaga, M., et al.: "Bcl6-dependent transcriptional repression by BAZF."Biochem Biophys Res Commun.. 303・2. 600-608 (2003)

Takenaga, M., et al.：“BAZF 的 Bcl6 依赖性转录抑制。”Biochem Biophys Res Commun. 303・2 (2003)。

Okada, S., et al.: "Dominant-negative effect of the c-fos family gene products on inducible NO synthase expression in macrophages."Int.Immunol.. 15・11. 1275-1285 (2003)

Okada, S., et al.：“c-fos 家族基因产物对巨噬细胞中诱导型 NO 合酶表达的显性负效应。”Int.Immunol.. 15・1285 (2003)。