細胞周期における蛋白質分解と分子シャペロンの仕分け機構とその制御

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UBA-UbLタンパク質は、蛋白質の分解シグナルとストレス応答において重要な役割を担うユビキチン関連蛋白質である。ユビキチンープロテアソーム分解系と分子シャペロンによる生体内のタンパク質の「分解」と「再生」の仕分け機構を解析するため、本領域研究では、Ubl-UBA蛋白質Dsk2がポリユビキチン化した分解蛋白質をプロテアソームに運ぶアダプター因子であることを明らかにした我々の研究成果に基づき、Dsk2とプロテアソーム、ストレス応答の機能相関を解析した。Dsk2による生育阻止のサプレッサーを分離同定し、プロテアソームのサブユニットであるRpn1とPre2がDsk2と相互作用することを示した。これらの遺伝学的および分子生物学的解析から、Dsk2はUBAドメインを介してプロテアソームの19S調節粒子のサブユニットRpn1レセプターにポリユビキチン化した分解蛋白質を運ぶアダプターとして機能することが明らかになった。また、Dsk2サプレッサーの解析から、今まで機能が分からなかったSem1がプロテアソームの19S調節粒子の新規の構成成分であることを明らかにした。Sem1は19S調節粒子と20Sコア粒子の会合に関与する26Sプロテアソームの構造の安定に必要な新たな会合因子であると考えられる。次に、2-ハイブリッド法によりDsk2のUbLドメインに結合する新規因子Pth2を同定した。Pth2は翻訳中に異常アミノ酸を取り込んだポリペプチドをリボソームから切り離す蛋白因子で、Dsk2と同様にストレス応答に抑制的に働くことから、Dsk2と協調的に働いてシャペロン機能による蛋白質の「再生」を制御することが示唆された。ユビキチンープロテアソーム分解経路と分子シャペロンの仕分けにおけるアミノアシルtRNAペプチジルハイドロラーセの新たな機能が推測される。