分解タンパク質の配送システムの分子機構

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ユビキチン依存タンパク質分解経路は、細胞周期、ストレス応答、ミスフォルド蛋白質の選別・排除などの細胞生理機能において、タンパク質の選別と分解を制御する中心的役割を果たしている。ユビキチン依存タンパク質分解経路は、ポリユビキチン鎖を分解タンパク質に付加するユビキチン経路と、ポリユビキチン鎖で標識された分解タンパク質を実際に分解するプロテアソーム装置の両経路で構成される。本研究では、ユビキチン依存プロテアソーム経路を構成する「第3の経路」として位置付けられる、タンパク質分解配送経路を解明することを目的として、UBL-UBA蛋白質の配送機能における役割、分解タンパク質におけるユビキチン鎖の選択性とその調節的役割について、出芽酵母とほ乳類培養細胞を用いて解析した。(1) In vitro mutagenesisによりリジン残基のポリユビキチン鎖(K29, K48, K63鎖)変異体を作成し、配送因子Dsk2との結合選択性を調べた。その結果、UBLドメインのK29鎖が配送経路を制御することが示された。(2) 出芽酵母UBL-UBAタンパク質Dsk2に結合するPth2とDif1を同定し、その機能解析を行った。Pth2はUBLドメインに結合してタンパク質分解の配送経路を抑制的に調節する制御因子であること、また、Dif1は浸透圧ストレスに感受性を示す配送因子の結合タンパク質であることが明らかになった。(3) ストレスに応答して分解されるほ乳類スモールGタンパクGtr2の分解のしくみと配送経路との関係を解析し、Gtr1結合タンパク質とGtr2, Ego1の結合特異性を明らかにした。これらの研究成果は、ユビキチンープロタソーム経路によるタンパク質分解がDsk2配送因子のユビキチン鎖(K29鎖)によって調節制御を受けていること、また、配送因子Dsk2がストレス応答に関与することを示している。ユビキチン依存タンパク質分解とストレス応答制御の今後の研究に重要な知見として位置づけられる。