ユビキチン関連蛋白質によるポリユビキチン鎖の識別と運搬の制御

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ユビキチンおよびユビキチン関連蛋白質による蛋白質修飾とその制御は、蛋白質の分解シグナル、品質管理とシャペロン機能、細胞周期、転写調節、ストレス応答などの細胞内蛋白質の生理機能に重要な役割を果たしている。ユビキチンープロテアソーム蛋白質分解系と分子シャペロン間を介在する「仕分け」の分子機構は、生体内のタンパク質の「分解」と「再生」の選別・調節を理解する上で、重要な研究課題の一つと位置付けられる。本領域研究では、UBAドメインを含むユビキチン関連蛋白質Dsk2を同定し、ユビキチン-プロテアソーム蛋白質分解系と分子シャペロン機能におけるDsk2の役割を解析した。その結果、Dsk2がC末端のUBAドメインを介してポリユビキチン鎖に結合し、N末端のUbLドメインでプロテアソームと結合して、両者を介在する蛋白質であること、また、K48鎖ポリユピキチン化蛋白質をプロテアソームに運ぶアダプター因子であることが明らかになった。更に、UBAドメインを介したホモーヘテロ二量体形成が、そのファミリー蛋白質のDsk2、Rad23,Ddi1間の機能重複性に関係することを示唆する結果をえた。また、カナバニン、カドミウムなどの翻訳ストレスに対するUBAドメインを含む一群のユビキチン関連蛋白質の関連を解析した結果、Dsk2はその中央領域にあるHopドメインを介してストレス応答に抑制的に働くことが明らかになった。ユビキチン-プロテアソーム分解経路と分子シャペロン間を介在するDsk2の新たな機能が推測される。