ERストレス応答におけるGADD34蛋白の役割

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ERストレスは蛋白合成の場である小胞体で異常蛋白が作られるとそれに対する生体細胞の反応として発生する。ERストレスによる蛋白合成阻害は最近基礎的研究が進んできた。ERストレスによる蛋白合成阻害の律速酵素として、eIF2aがあり、そのリン酸化により蛋白合成阻害がすみやかにおこり、そこからの回復がないと細胞は死に向かう。GADD34はERストレス、酸化ストレス、DNA傷害性ストレス刺激で発現が上昇する蛋白でありその機能解析が待たれている。我々はERストレス刺激時、GADD34はPP1aと結合し、eIF2aのリン酸化からすみやかに回復することで、タンパクのシャットオフからの回避に働くことを見い出し、その分子メカニズムを研究している。我々はGADD34のマウス組織における発現を調べたところ、脾臓細胞に強く発現することを見い出した。in situ hybridyzationで脾臓のB細胞領域が陽性になることを見い出した。また、GADD34のwild typeとknockoutマウスの比較からGADD34はB細胞の分化に関与することをFACS解析で明らかにしつつある(2004年免疫学会発表)。酸化ストレスは生体内の蛋白を変性させ、その蓄積が老化につながる。私達は酸化ストレス刺激がGADD34. GADD153. GDD45の発現を上昇させ、神経細胞死誘導することを見い出た.酸化ストレスがPKCを介して,免疫細胞のGADD153を誘導し、細胞死につながることを見い出した(Redox Rep 2004).また、老化に伴い脳に蓄積するA-beta蛋白、特に1-42あるいは25-35はミクログリア細胞を非常に強く活性化させ、PI3/AktからNFkB経路を介してM-CSF等分化増殖シグナルを誘導することを見い出した(FEBS lett. In press).