ストレス防御系の破綻としての癌発生に関する研究

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外界からの様々なストレス刺激はDNAを直接、間接に傷害し、それに対し生体細胞は防御システムを持っている。こうした防御システムの破綻が細胞の悪性変化を引き起こすと考えることができる。たとえば、p53蛋白はこの防御機構の1つとして働き、細胞周期を停止させ、DNA修復酵素を働かせたり、DNAの変異の大きい細胞をアポトーシスで排除していると考えられている。私達はストレス刺激で活性化されるGADD蛋白が細胞の増殖、細胞死に与える影響を研究している。特に機能のわかっていないGAD34とこれと結合するzfp148に興味をもち、その機能解析を遺伝子欠損マウスでおこなっている。DNA傷害ストレス刺激で発現が増強されるGADD34. GADD153の遺伝子発現調節とその上流のシグナル伝達系を検索した。アルキル化剤(MMS)でMEK. JNKを介してCRE領域に結合するc-junがGADD34の転写に関与すること(Gene 2004),酸化ストレスでAP-1を介して、GADD153が上昇すること(Red.Rep 2004)を見い出した。細胞傷害性ストレス刺激はまた、p53を介して、p21/WAF1(p21)発現を上昇させ、細胞周期を停止させる。そこで、DNA傷害性ストレス刺激によるGADD34のp21/WAF1発現への影響を調べた。DNA障害性ストレスを与えるアルキル化剤投与でのp21の発現を調べたところ、GADD34欠損マウス細胞ではp53のリン酸化およびp21の発現が低下することを見い出した。p53のリン酸化はp53の安定化や転写活性に大きく影響するがGADD34はタンパク質脱リン酸化酵素の一つであるPP1をp53から引き離すことでp53の脱リン酸化に影響を与えその転写活性を高める作用を持つことを明らかにした(FEBS lett 2004)。