ストレス防御系の破綻としての癌発生に関する研究

应激防御系统失效导致癌症发生的研究

• 批准号: 14026066
• 负责人: 磯部 健一
• 金额: $ 3.84万
• 依托单位: National Institute for Longevity Sciences,NCGG
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• 财政年份: 2002
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2002 至 2004
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-14026066/
• 关键词: ストレス; 防御システム; GADD34; Zfp148; 細胞周期停止; 蛋白合成阻害; p53; ERストレス

内外の様々なストレス刺激はDNAを直接、間接に傷害し、それに対し生体細胞は防御システムを持っている。こうした防御システムの破綻が細胞の悪性変化を引き起こすと考えることができる。私達はストレス刺激で活性化されるGADD蛋白とそれに結合する蛋白の働きの解明をめざしてきた。GADD34のノックアウトマウスでERストレスによる細胞の変化をワイルドタイプマウスと比較検討した。ワイルドタイプマウスMEFをThapsigarginあるいはDTTで刺激するとeIF-2αのリン酸化が見られるが、GADD34の発現に従ってeIF-2αが脱リン酸化された。一方、GADD34欠損MEFではeIF-2αのリン酸化からの回復が遅延した。蛋白合成を、メチオニンのアイソトープラベル実験で検索したところ、ワイルドタイプマウスMEFをThapsigarginあるいはDTTで刺激すると一過性の強い蛋白合成阻害が見られるもののすみやかに回復した。一方、GADD34欠損MEFでは蛋白合成阻害の遷延化が観察された。GADD34と結合するZfp148の機能を遺伝子欠損マウスで調べた。胎児期13.5日の始原生殖細胞は増殖を停止するが、それと同時にZfp148の発現が上昇し、p53のリン酸化がおきることが判明した。Zfp148のheteroノックアウトマウスではp53のリン酸化が著しく低下し、始原生殖細胞は死滅した。始原生殖細胞の増殖停止とZfp148の発現上昇、p53リン酸化が一致して観察されることはzfp148が発現上昇すれば、p53のリン酸化を介して、細胞周期停止へと導かれるといった図式と呼応する。

Both internal and external stimuli cause direct and indirect damage to DNA, and the cellular defense system is maintained. The defense system is flawed, and the cell's properties are transformed. GADD protein is activated in response to stimulation by the enzyme. The GADD34 is designed for use in cell phone applications. For example, if the MEF is Thapsigargin, the DTT is activated and the eIF-2α is deacidified, and the GADD34 is deacidified. One side, GADD34 deficit MEF eIF-2α from acidification to recovery from delay. Protein synthesis, protein synthesis. One side, GADD34 deficiency MEF, protein synthesis inhibition and delayed detection. GADD34 and ZFP148 function as a transmitter. At 13.5 days of gestation, the growth of primordial germ cells stopped, and at the same time, the expression of Zfp148 increased, and the expression of p53 increased. Zfp148 is a heterotrophic cell, and p53 is an acidic cell. The initiation of germ cell growth arrest is mediated by the rise of Zfp148, the increase of p53 production, and the increase of zfp148 production.

项目成果

Li Q, Xiao H, Isobe K: "Histone acetyltransferase activities of cAMP-regulated enhancer-binding protein and p300 in tissues of fetal, young, and old mice"J Gerontol A Biol Sci Med Sci.. 57(3). 93-98 (2002)

Li Q，Xiao H，Isobe K：“胎儿、幼年和老年小鼠组织中 cAMP 调节的增强子结合蛋白和 p300 的组蛋白乙酰转移酶活性”J Gerontol A Biol Sci Med Sci.. 57（3）。

Takeuchi A., Mishina Y., Miyaishi O., Kojima E., Hasegawa T., Isobe K.: "Heterozygosity for Zfp148 causes complete loss of fetal germ cells during mouse embryogenesis"Nature Genetics. 33(2). 72-176 (2003)

Takeuchi A.、Mishina Y.、Miyaishi O.、Kojima E.、Hasekawa T.、Isobe K.：“Zfp148 的杂合性导致小鼠胚胎发生过程中胎儿生殖细胞完全丧失”《自然遗传学》。

Maehara K, Uekawa N, Isobe K.: "Effects of histone acetylation on transcriptional regulation of manganese superoxide dismutase gene"Biochem Biophys Res Commun. 5;295(1). 187-192 (2002)

Maehara K、Uekawa N、Isobe K.：“组蛋白乙酰化对锰超氧化物歧化酶基因转录调节的影响”Biochem Biophys Res Commun。