ストレス防御系の破綻としての癌発生に関する研究

应激防御系统失效导致癌症发生的研究

• 批准号: 15023267
• 负责人: 磯部 健一
• 金额: $ 3.9万
• 依托单位: National Institute for Longevity Sciences,NCGG
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• 财政年份: 2003
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2003 至 2004
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-15023267/
• 关键词: ストレス; 防御システム; GADD34; p53リン酸化; 細胞増殖停止; p21; WAF1

内外の様々なストレス刺激はDNAを直接、間接に傷害し、それに対し生体細胞は防御システムを持っている。こうした防御システムの破綻が細胞の悪性変化を引き起こすと考えることができる。私達はストレス刺激で活性化されるが機能のわかっていないGAD34とこれと結合するzfp148に興味をもち、その機能解析を遺伝子欠損マウスでおこなってきた。昨年度、zfp148のヘテロノックアウトマウスが始原生殖細胞の発生異常から精子形成不全をきたすことを報告した。本年度はさらなるキメラ解析、テトラプロイド解析で、Zfp148のヘテロノックアウトマウスが神経管閉鎖不全になることを見い出した。E8.5で神経堤が外側に開き、E9.5で前頭葉から後頭葉にかけ神経管が開いたままになることを見い出した。これはcortical領域の増殖過多によるものであった。腫瘍性に増殖するPC12細胞はNGFを添加すると分化し、増殖が停止する。この系でzfp148、p53、Ser15リン酸化p53発現を検索すると、刺激後6時間ですべてやや低下し、24時間で強く増加する。このことはzfp148がp53と共同して働き細胞増殖停止作用をもつことを示唆する。昨年はGADD34がERストレスによる蛋白合成シャットオフからの回避に働くことを報告した。本年はGADD34がDNA障害性ストレスで活性化される時、細胞の増殖にいかに働くかを解析した。その結果,GADD34はアルキル化剤投与で発現が上昇するも、ERストレスでおこるようなeIF2αのリン酸化は変化せず、p53のセリン15番目のリン酸化を引き起こし、p21/WAF1発現を上昇させることを見い出した。よって、GADD34発現により細胞は増殖停止の方に傾く。

Both internal and external stimuli cause direct and indirect damage to DNA, and the cellular defense system is maintained. The defense system is flawed, and the cell's properties are transformed. GAD34 and GAD 148 are active and functional in response to stimuli. Last year, zfp148 reported abnormal development of primordial germ cells and incomplete sperm formation. This year, the analysis of the price, the analysis of the price, and the analysis of the price of Zfp148 are all in the middle of the year. E8.5: The outer part of the brain is open, E9.5: The front part of the brain is open, and the back part of the brain is open. The cortical field is growing too fast. PC12 cells differentiated and proliferated when NGF was added. The expression of zfp148, p53, Ser15 and p53 decreased 6 and increased 24 hours after stimulation. This is the first time that we have seen a cell growth arrest. Last year, GADD34 reported on protein synthesis and avoidance. This year, GADD34 was found to be a DNA barrier to DNA activation and cell proliferation. As a result, the occurrence of GADD34, ER, eIF2α, p53 and p21/WAF1 increased. GADD34 appears to be the most important factor in cell proliferation.

项目成果

Li Q, Xiao H, Isobe K: "Histone acetyltransferase activities of cAMP-regulated enhancer-binding protein and p300 in tissues of fetal, young, and old mice"J Gerontol A Biol Sci Med Sci.. 57(3). 93-98 (2002)

Li Q，Xiao H，Isobe K：“胎儿、幼年和老年小鼠组织中 cAMP 调节的增强子结合蛋白和 p300 的组蛋白乙酰转移酶活性”J Gerontol A Biol Sci Med Sci.. 57（3）。

Takeuchi A., Mishina Y., Miyaishi O., Kojima E., Hasegawa T., Isobe K.: "Heterozygosity for Zfp148 causes complete loss of fetal germ cells during mouse embryogenesis"Nature Genetics. 33(2). 72-176 (2003)

Takeuchi A.、Mishina Y.、Miyaishi O.、Kojima E.、Hasekawa T.、Isobe K.：“Zfp148 的杂合性导致小鼠胚胎发生过程中胎儿生殖细胞完全丧失”《自然遗传学》。

Maehara K, Uekawa N, Isobe K.: "Effects of histone acetylation on transcriptional regulation of manganese superoxide dismutase gene"Biochem Biophys Res Commun. 5;295(1). 187-192 (2002)

Maehara K、Uekawa N、Isobe K.：“组蛋白乙酰化对锰超氧化物歧化酶基因转录调节的影响”Biochem Biophys Res Commun。