ストレス防御系の破綻としての癌発生に関する研究

压力防御系统失败导致癌症发展的研究

• 批准号: 13214124
• 负责人: 磯部 健一
• 金额: $ 4.03万
• 依托单位: National Institute for Longevity Sciences,NCGG
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas (C)
• 财政年份: 2001
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2001 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-13214124/
• 关键词: ストレス; アルキル化剤; GADD34; 転写; BFCOL-1; ノックアウトマウス; 生体防御; シスエレメント

ストレス刺激に対して生体が持つ細胞防御機構をGADD34とその結合蛋白を中心にその機能解析、遺伝子発現を解明することをめざした。13年度はDNA傷害性ストレス刺激により発現が誘導されるGADD系の遺伝子発現を調節する転写因子の解明を進めた。特にまだ解明が進んでいないGADD34を中心に、酸化ストレス、アルキル化薬剤ストレス、紫外線ストレスに対する遺伝子発現制御を検索した。また、GADD34の細胞生存、細胞増殖に対する機能を検索するため、GADD34と結合する各種蛋白の機能解析を進めた。また、GADD34と結合するBFCOL1のノックアウトマウス解析を進めた。その結果GADD34とそれに結合するGAHSP40の発現調節機構をあきらかにした。それぞれ、MMS.熱ストレスに対する調節領域と結合する転写領域が判明した。GADD34のプロモーター解析により、MMS反応性CRE, GC-richiシスエレメントが翻訳開始点上流100bp以内にあることが判明した。これら、シスエレメントに結合する転写因子、CREB、ATF-2あるいはSp1の上流のシグナル伝達系を解析中である。また、ストレス刺激によるクロマチン構造の変化とGADD34の発現調節の研究をスタートさせ、ストレスからGADD34の遺伝子発現への経路をより深く検索する道が開けた。GADD34と結合するGAHSP40のプロモーター解析から、GAHSP40は熱ストレスでHSF転写因子を活性化させ、遺伝子発現が増強されることが判明した(J. Cellular Biochem. )。GADD34はGADD45, GADD153同様NOストレス刺激でMAPキナーゼを介して発現上昇することを明らかにした(Free Rad. Biol. Med, .).また、BFCOL-1ノックアウトマウスの解析が進み、ヘテロノックアウトで精子形成不全、神経管閉鎖不全を示すことから、非常に重要な転写因子であること、MMS刺激でBFCOL-1の発現が誘導され、p53を活性化することを明らかにした(投稿中)。

GADD34, a binding protein center, and its function analysis and gene discovery are the key to the development of cell defense mechanisms. In 2013, the expression of DNA damage gene was induced by DNA damage gene stimulation, and the expression of DNA damage gene was regulated by DNA damage gene stimulation. Special solution for the development of GADD34 center, acidification, ultraviolet radiation, ultraviolet radiation and other detection methods GADD34 cell survival, cell proliferation function analysis, GADD34 binding function analysis GADD34 and BFCOL1 are analyzed. GADD34 and GAHSP40 are combined to form a mechanism for regulating the occurrence of the disease. The field of regulation is clear. GADD34's reverse CRE, GC-richi's reverse CRE. In addition to the above, the above factors, CREB, ATF-2, and Sp1 are also included in the analysis. A Study on the Structural Change of GADD34 and the Regulation of GADD34 Expression GADD34 and binding to GAHSP40 were analyzed and GAHSP40 was found to activate HSF gene expression factors and enhance gene expression (J. Cellular Biochem. ). GADD34 to GADD45, GADD153 and NO to NO to Biol. Med, .). The analysis of BFCOL-1 is progressing, sperm formation is incomplete, and renal tube atresia is incomplete. Very important factors are written in this paper. MMS stimulation induces the development of BFCOL-1 and activation of p53.

项目成果

Hamajima, F., Hasegawa, T., Nakashima I., Isobe, K.: "Genomic Cloning and Promoter Analysis of the GAHSP40 Gene"J, Cellular Biochem.. 84. 401-407 (2002)

Hamajima, F.、Hasekawa, T.、Nakashima I.、Isobe, K.：“GAHSP40 基因的基因组克隆和启动子分析”J，Cellular Biochem.. 84. 401-407 (2002)

Yamamoto K, Takeshita K, Shimokawa T, Yi H, Isobe K, Loskutoff DJ, Saito H.: "Plasminogen activator inhibitor-1 is a major stress-regulated gene : implications for stress-induced thrombosis in aged individuals"Proc Natl Acad Sci U S A. 22. 890-895 (2002)

Yamamoto K、Takeshita K、Shimokawa T、Yi H、Isobe K、Loskutoff DJ、Saito H.：“纤溶酶原激活剂抑制剂-1 是一种主要的应激调节基因：对老年人应激诱导血栓形成的影响”Proc Natl Acad Sci

Maehara K, Oh-Hashi K, Isobe K.: "Early growth-responsive-1-dependent manganese superoxide dismutase gene transcription mediated by platelet-derived growth factor"FASEB J.. 15. 2025-6 (2001)

Maehara K、Oh-Hashi K、Isobe K.：“血小板源性生长因子介导的早期生长响应 1 依赖性锰超氧化物歧化酶基因转录”FASEB J.. 15. 2025-6 (2001)

Oh-hashi K, Maruyama W, Isobe K.: "Peroxynitrite induces gadd34, 45 and 153 via p38 MAPK in human neuroblastoma SH-SY5Y cells"Free Rad. Biol. Med.. 30. 213-221 (2001)

Oh-hashi K、Maruyama W、Isobe K.：“过氧亚硝酸盐在人神经母细胞瘤 SH-SY5Y 细胞中通过 p38 MAPK 诱导 gadd34、45 和 153”Free Rad。