関節リウマチにおける自己抗原とそれに対する免疫応答制御

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我々は蛋白のシトルリン化酵素(PADI、蛋白はPADとも呼ばれる)の中のPADI4を関節リウマチ(rheumatoid arthritis : RA)の疾患感受性遺伝子として報告しているが、最近のメタ解析では、アジア人だけでなく、欧米人でも関連が認められることが追認され、普遍的な病因との関係が注目されている。そこで、RAの発症、病態形成において重要な役割を果たすPADI4の病因論的役割を検証し、根本的治療法を開発することを目的として研究を推進した。この研究の為、PADI4ノックアウトマウスを作成した。このマウスを関節炎を惹起可能なバックグランドにするため、バッククロス法を繰り返し、DBA/1系へのバッククロスを完成させた。既に完成しているC57BL/6系へのバッククロスマウスと共に、II型コラーゲンの免疫により惹起される関節炎の動物モデルにおけるPADI4の役割を検証した。この結果、PADI4ノックアウトによりB6,DBA/1J系ともにコラーゲン誘発性関節炎(collagen-induced arthritis : CIA)の発症、関節炎スコアが有意に抑制された。さらに、PADI4ノックアウトマウスでは、CIA血清で抗シトルリン化蛋白抗体価(CCPキットにて測定)の低下がみられたのみならず、抗II型コラーゲン抗体価も低下していた。PADI4ノックアウトのCIA関節炎組織ではシトルリン化フィブリノーゲンの発現消失がみられた。一方、ヒトRA患者リンパ球の特異的抗原であるImmunoglobulin binding protein(Bip)に対する反応の検出系の樹立も進めた。