血管壁の脂質代謝と脂質活性物質

脂质代谢与血管壁脂质活性物质

• 批准号: 63113003
• 负责人: 永井 克孝
• 金额: $ 18.56万
• 依托单位: The University of Tokyo
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Special Project Research
• 财政年份: 1986
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 1986 至 1988
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-63113003/
• 关键词: WHHLウサギ; マクロファージ泡沫化; LDLレセプター; HMGCoAレダクターゼ; プロスタサイクリン; リポ蛋白質

血管壁関連脂質代謝酵素の構造解析を積極的に進めた結果、グルコース6リン酸脱水素酵素、ホスホリパーゼA2とC、HMG-CoAレダクターゼ、アンジオンテンシン変換酵素について遺伝子配列やアミノ酸一次構造の解明に成功し、他の生理活性蛋白質の配列との相同性を明らかにした。コレステロール生合成の律速酵素であるHMG-CoAレダクターゼについては、その反応生成物であるメバロン酸の微量定量法を確立し、また、その酵素蛋白質の遺伝子転写調節欠損に起因する高レベルの酵素を発現した培養細胞株の樹立に成功した。HMG-CoAレダクターゼ阻害剤も当班員により開発されており、コレステロール代謝調節機序の酵素ならびに遺伝子レベルでの研究が可能になったと言える。一方、動脈硬化の病因を理解するうえで重要な血中コレステロール値の調節機序については、LDLレセプターのリガンドであるリポ蛋白質上のアポBとアポEの役割に注目し、アポEを有するリポ蛋白質が有しない粒子よりも血中消失が極めて速くまたアポEはLDLの前駆体であるVLDLの異化を制御することにより、VLDLからのLDL生成を決定することを明らかにした。さらに高コレステロール血清から高純度のLDL画分を短時間に調整する方法を新たに開発し、高脂質血清において特徴的に増加するLDL-1の脂質が最も過酸化を受け易く、またマクロファージに取り込まれ易いことを示した。このことは動脈硬化巣形成の際に重要なアクロファージの泡沫細胞化にLDL-1の脂質過酸化が関与していることを示すものである。一方、家族性高コレステロール血症のモデル動物WHHLウサギは、肝細胞のLDL受容体の減少欠損によりLDL産生過剰と異化低下を引き起こし血中LDLコレステロールの増加を来し、さらに血中に増加したLDLが酸化を受けるとマクロファージを泡沫化することを示した。この際、抗酸化剤であるprobucolを投与すると酸化LDLの形成が抑制されWHHLウサギの粥腫形成は完全に抑制された。

The structural analysis of vascular wall-related lipid metabolism enzymes has been successfully carried out, and the identity of other physiologically active proteins has been revealed. The microquantitative method for the determination of HMG-CoA and its products was used to establish the high level of enzymes involved in the gene regulation of protein synthesis and the establishment of cultured cell lines. HMG-CoA may be used to investigate the development of enzymes and enzymes involved in metabolic regulation. One way to understand the etiology of atherosclerosis is to have an important role in the regulation of blood cholesterol levels in the regulation of LDL cholesterol levels in the regulation of LDL cholesterol levels. VLDL and LDL generation are determined by the following factors: A new method for developing and characterizing LDL-1 in high-lipid serum is proposed to adjust LDL-1 composition in a short time. This is an important factor in the formation of atherosclerosis, including cellular foam and lipid peroxidation of LDL-1. In animals with familial high LDL cholesterol, the decrease in LDL receptors in hepatocytes, the increase in LDL cholesterol production, the increase in LDL acidification, and the foaming of LDL in the blood are shown. In this case, anti-acidification agents such as probucol can inhibit the formation of acidified LDL and completely inhibit the formation of WHHL.