Endothelin B-Rezeptor-mediierter Gefäßwandumbau in Arterien und Venen - Molekulare Mechanismen und pathophysiologische Bedeutung

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Eine biomechanische Überlastung der Gefäßwand ist bei vielen Herz-Kreislauferkrankungen ursächlich für einen pathologischen Umbau der Gefäßwand (Remodeling). Hierbei spielt die Hyperplasie bzw. Hypertrophie der glatten Gefäßmuskelzellen eine wichtige Rolle. Die Mechanismen der Mechanotransduktion, der infolgedessen veränderten Genexpression und schließlich der zellulären Anpassungsreaktion auf diese Situation in glatten Gefäßmuskelzellen sind kaum verstanden. Das Endotelinsystem könnte eine wesentliche Rolle in diesem Geschehen spielen. So induziert hämodynamische Überlast eine verstärkte Synthese von Endothelin-1 im Endothel bei gleichzeitgem Anstieg der Expression des Endothelin B(ETB)-Rezeptors in den glatten Gefäßmuskelzellen. Infolgedessen kommt es in den Arterien zu einer verstärkten Apoptose der glatten Muskelzellen der Media, während diese in Venen vermehrt proliferieren. Beide Prozesse stellen Frühphasen des Gefäßwandumbaus dar. Ziel des Fortsetzungsantrages ist es, die Beteiligung des Endothelinsystems am deformationsinduzierten Gefäßwandumbau in vivo zu verifizieren, die ETB-Rezeptor-vermittelte Phänotypänderung der glatten Gefäßmuskelzellen ebenso wie die an der deformationsinduzierten Heraufregulierung des ETB-Rezeptor-Gens beteiligten Transkriptionsmechanismen aufzuklären und auf dieser Basis einen gentherapeutischen Ansatz zur Verhinderung der deformationsinduzierten ETB-Rezeptor-Expression zu entwickeln.