Rezeptor-Regulation der Sphingosinkinase

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Sphingosin-1-Phosphat (SPP) fungiert als extrazellulärer Ligand für spezifische G-Protein-gekoppelte Rezeptoren (GPCR) und reguliert dadurch vielfältige Funktionen in unterschiedlichsten Zelltypen. Darüber hinaus hat SPP, gebildet aus Sphingosin durch die Sphingosinkinase, offensichtlich auch eine intrazelluläre second messenger-Rolle für verschiedene Plasmamembranrezeptoren. Wir konnten kürzlich zeigen, 1.) daß die Bildung von SPP durch die Sphingosinkinase durch verschiedene GPCR stimuliert wird, 2.) daß SPP, ähnlich wie Inositol-1,4,5-trisphosphat, Calcium aus intrazellulären Speichern freisetzen kann, 3.) daß Hemmung der Sphingosinkinase die Calcium-Mobilisierung durch verschiedene GPCR blockiert, und 4.) daß damit einhergend spezifische Zellfunktionen gehemmt werden. Weiterhin konnten wir erste Hinweise dafür erbringen, daß die Aktivität der Sphingosinkinase durch G-Proteine stimuliert wird. Alle diese Daten lassen vermuten, daß dem Sphingosinkinase/SPP-Signalweg eine wichtige Rolle bei der Signaltransduktion über GPCR zukommt. Ziel des beantragten Projektes ist es, die molekularen Mechanismen zu identifizieren, die in die Stimulation der Sphingosinkinase durch GPCR eingeschaltet sind.