Genetische Regulation der Atherosklerosedisposition und Adipositas bei LDL-Rezeptor defizienten BALB/c und C57BL/6 Mäusen

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Die Adipositas gilt als Risikofaktor der Atherosklerose. Genetische Faktoren spielen sowohl bei der Gewichtsregulation als auch bei der Entstehung der Atherosklerose eine wesentliche Rolle. In Vorarbeiten haben wir durch Kopplungsuntersuchungen (QTL-mapping) in 384 F2 Tieren einer Kreuzung atheroskleroseempfindlicher C57BL/6 und atheroskleroseresistenter BALB/cByJ Mäuse auf dem LDL-Rezeptor defizienten Hintergrund einen signifikanten Lokus der Atheroklerosedisposition auf Chromosom 2 (Chr2) identifiziert. Interessanterweise ist der von uns identifizierte Lokus mit einem Lokus für die Masse des omentalen, parametralen/epididymalen und perirenalen Fettes sowie der Gesamtfettmasse ko-lokalisiert. Im jetzt beantragten Projekt soll die Hypothese geprüft werden, dass Atherosklerose und Fettgewebsmassen durch identische Gene des Chr2 Lokus reguliert werden. Um dies zu testen wollen wir die verantwortlichen Gene durch Expressions-Kopplungsanalyse (eQTL-mapping) eingrenzen. Hierzu sollen zunächst genomweite Expressionsuntersuchungen in asservierten Geweben einer Subgruppe von 100 Tieren durchgeführt werden und die genetische Regulation der differentiell exprimierten Gene durch Assoziation mit den bereits vorhandenen genetischen Markern dieser Tiere bestimmt werden. Gene des Chr2 Lokus, die signifikante eQTLs aufzeigen werden in funktionellen Untersuchungen in kultivierten Zellen und Geweben der Parentalstamme weiter untersucht. Kandidatengene, die durch funktionelle Untersuchungen eingegrenzt wurden, werden für in-vivo Untersuchungen im BAC-transgenen Tiermodell exprimiert um den Einfluss auf Atherosklerose und Fettgewebsmasse zu untersuchen.