Mitochondriale Kontrolle des exzitoxischen, ischämischen und apoptotischen neuronalen Zelltodes: Untersuchungen zur Rolle der BH3-Only-Proteine unter Einsatz funktioneller Genomik und Proteomik

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Mit Hilfe adenoviraler Expressionsvektoren und digitaler Videomikroskopie konnte in unseren Vorarbeiten die Rolle reaktiver Sauerstoffverbindungen als zentrale Mediatoren der apoptotischen und exzitotoxischen neuronalen Degeneration dargestellt werden. In dem vorliegenden Antrag wird die Rolle der Mitochondrien als "Aktivatoren" und "Exekutoren" der apoptotischen und exzitotoxischen Zellschädigung untersucht. Mitochondrien sind in der Lage, unter pathophysiologischen Bedingungen pro-apoptotische Faktoren, insbesondere Cytochrom C, in das Zytosol freizusetzen und damit aktiv einen Zelltod einzuleiten. Weitgehend ungeklärt ist die Frage, über welche Mechanismen die Freisetzung pro-apoptotische Faktoren erfolgt, wie in diesen Prozeß therapeutisch interveniert werden kann, und welcher Zusammenhang zwischen mitochondrialer Cytochrom C- Freisetzung, Radikalproduktion und Caspase-Aktivierung besteht. Wir werden diese Fragestellungen mittels konfokaler Laser-Scanning-Mikroskopie und digitalem Imaging durch den Einsatz selektiver Fluoreszenzindikatoren, Green-Fluorescent-Protein-(GFP)-Konstrukten und viraler Expressionssysteme bei klinisch-relevanten Formern der neuronalen Degeneration untersuchen. Wir hoffen, mit diesen Untersuchungen elementare Prozesse des neuronalen Zelltodes aufzuzeigen und neue pharmakologische und gentherapeutische Strategien für die Prophylaxe und Behandlung neurologischen und neuroonkologischer Erkrankungen zu identifizieren.