Diversität von NF-kB-Aktivierungsmechanismen in Neuronen: Bedeutung für neuronale Überlebenssignale, Neurodegeneration und Neuroinflammation

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Die Aktivierung des Transkriptionsfaktors Nuklear-Factor-kB (NF-kB) durch pro-inflammatorische Zytokine spielt eine Schlüsselrolle bei der Regulation der Immunantwort im Zentralnervensystem. NF-kB wird aber auch konstitutiv in Neuronen durch neurotrophe Faktoren, Neurotransmitter und elektrische Aktivität aktiviert. Jüngere Untersuchungen zeigen, dass die Aktivierung von NF-kB von großer Bedeutung für neuronale Überlebenssignale und die Unterdrückung pro-apoptotischer Signale während einer neuronalen Zellschädigung ist. In unseren Vorarbeiten konnten wir zeigen, dass sich diese ambivalenten Funktionen von NF-kB auch in unterschiedlichen Aktivierungsmechanismen widerspiegeln. Während proinflammatorische Zytokine über eine Serin-Phosphorylierung, Ubiquitinierung und Degradierung von endogenen NF-kB-Inhibitoren den Transkriptionsfaktor in eine DNA-bindende Form umwandeln, kann im Fall des Neurotrophins Nerve Growth Factor (NGF) die Aktivierung von NF-kB über eine Tyrosinphosphorylierung des Inhibitors IkBa induziert werden. In dem vorliegenden Forschungsvorhaben sollen folgende zentrale Fragen beantwortet werden: (a) Wie erfolgt die Signaltransduktion von der Ligandenbindung bis zur Tyrosinphosphorylierung von IkBa? (b) Über welche Mechanismen induziert die Tyrosinphosphorylierung von IkBa den nukleären Import von NF-kB und die Transkription von NF-kB-Targetgenen? (c) Unterscheiden sich die unterschiedlichen NF-kB-Aktivierungsmechanismen hinsichtlich Kinetik der Aktivierung und Zusammensetzung der NF-kB-Komplexe, und wirken sich diese Unterschiede auf das Muster der neuronalen Genexpression aus? (d) Welche Bedeutung besitzen diese Aktivierungsmechanismen für neuronale Überlebenssignale und neuro-degenerative und neuro-inflammatorische Prozesse?