高発がん変異の遺伝機構

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生殖細胞の変異が、がん高発の原因となるか。その機構を解明することは、これまで体細胞を中心に研究されてきた発がん機構の研究に新たな概念を加えるものである。本研究は、(1)上記事実を他の系統のマウスを用いて追試し、遺伝性を確認すること、(2)誘発された腫瘍の病理学的特徴の検索、(3)高発がん変異としての染色体異常の関与、(4)既存のoncogenic genesの関与、(5)高発がん変異に対する体細胞変異等の関与、最終的には、(6)高発がん変異に関与する遺伝子座の同定、の6つの項目について実験を行い、高発がん変異の遺伝機構と発がん機構上の役割について調べた。1.他系統マウスでの確認:N5雄マウスの精原細胞期にX線504radを急照射し、【F_1】マウスでの腫瘍発生を調べた。【F_1】マウス229匹中76匹が腫瘍を有し、そのうち肺腫瘍48/229(21.0%)、卵巣腫瘍28/123(22.8%)リンパ性白血病9/229(3.9%)であった。非照射群との差、即ち誘発率は肺腫瘍で6.7%、卵巣腫瘍で7.3%となり、ICRマウスでの値(7.5%、および7.6%)とよく一致しており、系統を変えても誘発率には大差がないことがわかった。誘発された肺腫瘍は、ICRマウスと同様、優性に【F_2】に遺伝した。また、リンパ性白血病も【F_2】、【F_3】に高率に誘発されている。2.染色体異常:高発がん変異マウスおよび腫瘍組織の染色体をCQ分染法にて調べているが、現在のところ特定腫瘍との相関は認められない。3.Oncogenic geneの関与:遺伝性腫瘍のほとんどは可移植性である。腫瘍組織よりのDNAおよびRNAの抽出と、ドットハイブリダイゼーションとサザンブロッティングを開始した。予備試験では、myc等oncogeneの増幅が認められている。4.哺乳動物での遺伝性変異の識別法の関発は、順調に進み、組換え変異検出法はテストを開始した。