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ヒトにおける発生毒性に関する感受性の推定方法

评估人类发育毒性易感性的方法

基本信息

批准号：
61030044
负责人：
塩田浩平
金额：
$ 0.83万
依托单位：
Kyoto University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Environmental Science
财政年份：
1986
资助国家：
日本
起止时间：
1986 至无数据
项目状态：
已结题

项目摘要

動物試験で得られた環境要因の発生毒性に関するデータを、より正確にヒトへ外挿するための拠りどころを求めるため、ラットとヒト胎児の未分化の器官原基をヌードマウスへ移植し、各種の外因に対する感受性を検討した。まず、移植器官原基の各種化学物質に対する感受性を調べるための基礎実験として、妊娠14日のWistar系ラット胎仔の前肢原基をヌードマウスの皮下へ移植し、既知の催奇形化学物質をヌードマウスへ投与して、移植後20日目に移植片を摘出し検索した。その結果、シクロホスファミド(CP),ヒドロキシウレア,シクロヘキシミド,マイトマイシンCは、高用量で移植片の発育を有意に抑制し、組織学的にも軟骨及び骨の形成障害が認められた。これらの毒性量は、いずれも in vivoの催奇形用量に近い値であった。次に、CPに対する四肢原基の感受性をラットとヒトの間で比較するため、胎齢5-6週の人工流産ヒト胎芽の四肢原基を用い、上と同様の実験を行った。その結果、ラット四肢原基が20mg/kg以上のCPによって有意の分化発育障害を受けたのに対し、ヒト四肢原基の発育と組織分化は20-120mg/kgのCP投与群と溶媒投与対照群との間で差がなく、ヒトの四肢原基はラットのそれよりもCPの毒性に対する感受性が低いと推定された。また、ラットとヒトの胎児網膜組織をヌードマウスの精巣内へ移植し、400ラドの放射性コバルトを照射したところ、壊死細胞やロゼットなどの異常の出現がヒトよりもラットの網膜組織でより著しく、ヒト胎児の網膜組織はラットのそれよりも放射線に対する感受性が低いことが示唆された。以上の結果から、ヌードマウスへの器管原基移植法が、従来の in vivo発生毒性試験を補い得る発性毒性検出系としての価値を有し、外因に対する胎児組織の感受性をヒトと実験動物との間で直接比較し得ることが明らかになった。

Animal experiments have been conducted to investigate the susceptibility of undifferentiated organ primordia to environmental factors. In addition, the sensitivity of transplant organ primordia to various chemicals was modulated at the basic stage, and the embryonic forelimb primordia of Wistar rats on the 14th day of pregnancy were transplanted subcutaneously. The known stimulating chemicals were administered at the same time, and the grafts were extracted at the 20th day after transplantation. The results showed that high dosage of CP, DCP and DCP significantly inhibited the development of allografts, and histologically impaired cartilage and bone formation. The toxic dose is close to the median dose in vivo. The sensitivity of the four limbs primordia in the second and third groups was compared with that in the fifth and sixth weeks of pregnancy. The results showed that the four limb primordia were susceptible to intentional differentiation and tissue differentiation at concentrations of CP above 20mg/kg. The four limb primordia were susceptible to toxicity at concentrations of CP between 20-120mg/kg and vehicle administration. The fetal retina tissue was irradiated with 400-degree radioactivity, and abnormal appearance of the fetal retina tissue showed low sensitivity to radiation. The results of this study include direct comparison of fetal tissue susceptibility between animals and control animals.