Identifizierung und Charakterisierung von Ceramid-Zielsubstraten und ihre Bedeutung für die zelluläre Signalübermittlung

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Eine zunehmende Zahl von entzündungsvermittelnden Zytokinen, physikalischen- und chemischen Stressfaktoren aktiviert die Sphingomyelin-Signaltransduktionskaskade und führt zur Bildung des Signalmoleküls Ceramid. Ceramid scheint eine entscheidende Rolle bei so unterschiedlichen funktionellen Zellantworten wie Entzündung, Zelldifferenzierung, Zellwachstum und Zelltod zu spielen. Die Signalmechanismen jedoch, die auf der einen Seite zur Bildung von intrazellulärem Ceramid führen, und auf der anderen Seite von Ceramid zur Zellantwort führen, sind noch weitgehend unbekannt. Mit Hilfe eines neuartigen Photoaffinitätsreagenzes sind wir in der Lage, selektiv spezifische Bindungsproteine von Ceramid zu markieren und zu identifizieren. Mit diesem neuartigen Reagenz wollen wir potentielle Ceramid-Zielsubstrate in glomerulären Mesangium- und Endothelzellen identifizieren, die für die Regulation von Wachstum und Apoptose verantwortlich sind. An den so gefundenen Proteinen sollen durch Sequenzvergleiche mögliche Bindungsstellen identifiziert werden und unter Anwendung von synthetischen Ceramidanalogen StrukturWirkungsuntersuchungen durchgeführt werden. Mit diesen Studien sollen neue therapierelevante Zielproteine für entzündungs- und wachstumshemmende Strategien zur Behandlung akuter und chronischer Entzündungsprozesse entwickelt werden. Derartige Behandlungsstrategien könnten auch bedeutsam sein für die Behandlung von Krebs.