覚醒剤の構造ー活性相関およびその拮抗薬に関する研究

兴奋剂及其拮抗剂的构效关系研究

• 批准号: 02671050
• 负责人: 小野 秀樹
• 金额: $ 1.41万
• 依托单位: The University of Tokyo
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for General Scientific Research (C)
• 财政年份: 1990
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 1990 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-02671050/
• 关键词: 覚醒剤; メタンフェタミン; 移所行動; マイクロダイアリシス; ドパミン; 側坐核; 4ーフェニルテトラヒドロイソキノリン

我々は覚醒剤の薬理作用の構造ー活性相関を研究してきたが,覚醒剤のフェニル基とアミノ基窒素の位置関係が近い形のコンフォメ-ションを取るとアミン放出作用を発現し,遠い形のコンフォメ-ションを取るとセロトニン受容体へのアゴニスト作用を発現することを示して来た。この構造ー活性相関の研究の過程で,単独では作用を示さない4ーフェニルテトラヒドロイソキノリンが覚醒剤のアミン放出作用を選択的に抑制することにより覚醒剤の作用を抑制することを見出した。これらの作用はラットの脊髄単シナプス反射電位の実験,脊髄切片からのノルアドレナリンの放出を測定する実験で示された。本年度の研究においては,主として,覚醒剤のラット移所行動増加作用および側坐核からのドパミン放出作用に対する4ーフェニルテトラヒドロイソキノリンの作用を研究した。(1)メタンフェタミン(3μg)をラットの側坐核に注入すると,ラットの移所行動が著明に増加した。4ーフェニルテトラヒドロイソキノリン(9μg)を投与するとメタンフェタミンの移所行動増加作用は有意の抑制された。(2)ラットの側坐核に透析チュ-ブを設置し,行動を測定しながら,ドパミンの放出を測定した。メタンフェタミン(10^<ー6>M)を潅流すると,ドパミンの放出は約8倍に増加した。4ーフェニルテトラヒドロイソキノリン(10^<ー6>M)を同時に潅流すると,ドパミンの放出は有意に抑制された。以上の結果は4ーフェニルテトラヒドロイソキノリンが側坐核において,覚醒剤のドパミン放出作用を抑制することにより覚醒剤の移所行動増加作用を抑制することを示している。4ーフェニルテトラヒドロイソキノリンは覚醒剤のアミン放出作用機序の研究および覚醒剤依存症などの研究に貢献できると思われる。

I 々 は 覚 wake tonic の 薬 manage の tectonic ー active phase masato を research し て き た が, 覚 wake tonic の フ ェ ニ ル base と ア ミ ノ base smothering is の position masato が nearly い form の コ ン フ ォ メ - シ ョ ン を take る と ア ミ ン release effect を 発 し now, far い form の コ ン フ ォ メ - シ ョ ン を take る と セ ロ ト ニ ン by let body へ の ア ゴ ニ ス ト role を 発 now す る こ と Youdaoplaceholder0 shows て to た. こ の tectonic ー active phase masato の で の, 単 alone で を は role さ な い 4 ー フ ェ ニ ル テ ト ラ ヒ ド ロ イ ソ キ ノ リ ン が 覚 wake tonic の ア ミ ン release effect を sentaku に inhibiting す る こ と に よ り 覚 wake tonic の を restrain す る こ と を see out し た. こ れ ら の role は ラ ッ ト の spinal marrow 単 シ ナ プ ス reflex potential の be 験, spinal marrow biopsy か ら の ノ ル ア ド レ ナ リ ン の release を determination す る be 験 で shown さ れ た. This annual の study に お い て は, Lord と し て, 覚 wake tonic の ラ ッ ト move action raised by add role お よ び side sit nuclear か ら の ド パ ミ ン release effect に す seaborne る 4 ー フ ェ ニ ル テ ト ラ ヒ ド ロ イ ソ キ ノ リ ン の を research し た. (1) メ タ ン フ ェ タ ミ ン (3 mu g) を ラ ッ ト の side sit nuclear に injection す る と, ラ ッ ト の move action が zhao Ming に raised by add し た. 4 ー フ ェ ニ ル テ ト ラ ヒ ド ロ イ ソ キ ノ リ ン (9 mu g) cast with す を る と メ タ ン フ ェ タ ミ ン の move action raised by add role は intentionally の inhibit さ れ た. (2) ラ ッ ト の side sit nuclear に dialysis チ ュ - ブ し を setting, determination of action を し な が ら, ド パ ミ ン の release を determination し た. Youdaoplaceholder0 メタ フェタ フェタ フェタ フェタ フェタ (10^< <s:1> 6>M)を潅 flow すると,ドパ <e:1> を潅 を潅 を潅 release メタ approximately 8 times に increase た. 4 ー フ ェ ニ ル テ ト ラ ヒ ド ロ イ ソ キ ノ リ ン (10 ^ 6 > < ー M) を simultaneously に 潅 flow す る と, ド パ ミ ン の released は intentionally に control さ れ た. は の results above 4 ー フ ェ ニ ル テ ト ラ ヒ ド ロ イ ソ キ ノ リ ン が side sit nuclear に お い て, 覚 wake tonic の ド パ ミ ン release を restrain す る こ と に よ り 覚 wake tonic の move action raised by add role を inhibit す る こ と を shown し て い る. 4 ー フ ェ ニ ル テ ト ラ ヒ ド ロ イ ソ キ ノ リ ン は 覚 wake tonic の ア ミ ン release study machine sequence の お よ び 覚 wake tonic dependent disease な ど の に contribution で き る と think わ れ る.

项目成果

Ono,H.,Hasebe,Y.,Satoh,M.,Nagao,T.,Ohta,S.,Hirobe,M.,Fukuda,H.: "4ーPhenylー1,2,3,4ーtetrahydroisoquinoline:a candidate for an antagonist to noradrenalineーreleasing effects of amphetamines" 183. 447 (1990)

Ono, H.、Hasebe, Y.、Satoh, M.、Nagao, T.、Ohta, S.、Hirobe, M.、Fukuda, H.：“4-苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉：安非他明去甲肾上腺素释放作用拮抗剂的候选者”183. 447 (1990)

Ono,H.,Ito,H.,Fukuda,H.: "2ーPhenylethylamine and methamphetamine enhance the spinal monosynaptic reflex by releasing noradrenaline from the terminals of descending fibers" Japan.J.Pharmacol.55. (1991)

Ono, H.、Ito, H.、Fukuda, H.：“2-苯乙胺和甲基苯丙胺通过从下行纤维末端释放去甲肾上腺素增强脊髓单突触反射”Japan.J.Pharmacol.55（1991）。