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細胞膜担体輸送系の基質構造認識特性を利用したドラッグデリバリ-

利用细胞膜载体转运系统的底物结构识别特性进行药物递送

基本信息

批准号：
02671051
负责人：
辻彰
金额：
$ 1.34万
依托单位：
Kanazawa University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for General Scientific Research (C)
财政年份：
1990
资助国家：
日本
起止时间：
1990 至无数据
项目状态：
已结题

项目摘要

本研究は、「種々の栄養物質およびその構造類似薬物の小腸、腎臓、肝臓、脳組織における細胞膜輸送機構」を解明し、「担体輸送系の基質認識特性」を検討することによって「組織選択的ドラッグデリバリ-システムの確立」を目指すことを目的とした。小腸上皮細胞膜輸送にはラット、ウサギ刷子縁膜小胞を、腎尿細管上皮細胞膜輸送にはラット側底膜小胞および刷子縁膜小胞の他にラット腎、肝組織抽出法を、血液脳関門輸送には、ウシ単離脳毛細血管、脳毛細血管内皮培養細胞および脳組織抽出法を、それぞれの目的に応じて用い、以下に示すように薬物の担体介在輸送を明らかにした。1)リン酸系薬物:リン酸構造を有するfosfomycinは、既に報告したfoscarnetと同様に、細胞内に向けられたNa^+勾配を駆動力として小腸刷子縁膜リン酸輸送系を介して二次性能動輸送される。2)モノカルボン酸系薬物:本系薬物の消化管吸収や脳移行は従来よりpHー分配仮説に従って単純拡散で進行すると解釈されてきた。これに対して本研究では、酢酸が小腸刷子縁膜をH^+との共輸送系あるいはHCO_3ーとの交換輸送系を介して二次性能動輸送される。いずれの輸送においても酢酸の取り込みはpH依存的であり、管腔側酸性環境で促進される。血液脳関門においても酢酸はH_+と共輸送系を介してpH依存的に脳内に取り込まれる。これらのモノカルボン酸輸送系はnicotinic acid,salicylic acid,valproic acidなどのモノカルボン酸構造を有する薬物のみを立体選択的に認識し、輸送する。3)塩基性薬物:thiamine,scopolamine,eperizoneなどの塩基性薬物は脳毛細血管内皮細胞コリン輸送系を介して脳内に取り込まれる。βーラクタム系抗生物質:腎臓と肝臓の血液側細胞膜および肝胆管腔側膜をprobenecidと共通の有機アニオン輸送系を介して取り込まれる。以上の知見は、生体膜輸送系の構造認識輸送特性を利用することによって、薬物を特定の組織にタ-ゲッティングし、または逆に移行性を回避させるなど、創薬に貢献するものと期待される。

This study aims to clarify the cellular membrane transport mechanism of nutrient substances and their structural analogues in small intestine, kidney, liver and kidney tissues, to investigate the matrix recognition characteristics of support transport system, and to establish the definition of tissue selection. Intestinal epithelial cell membrane transport, brush membrane cell transport, renal tubule epithelial cell membrane transport, lateral basal membrane cell transport, brush membrane cell transport, renal and liver tissue extraction, blood vessel transport, isolated capillary, capillary endothelial cell culture, tissue extraction, and other purposes. 1) The acid system: the structure of the acid is composed of fosfomycin, which is reported in the foscarnet, and the intracellular Na^+ binding is mediated by the secondary active acid transport system in the small intestine brush membrane. 2) The absorption, migration and pH distribution of this series of compounds in the digestive tract are discussed in detail. In this study, the secondary kinetic transport of HCO_3 was studied. The pH dependence of the transport medium and the acidic environment of the lumen are promoted. The pH dependent co-transport system of H_2O and H_2O in the blood was investigated. This acid delivery system is based on the three-dimensional understanding and delivery of the types of drugs that can be selected from nicotinic acid,salicylic acid,valproic acid, and acid structures. 3) Basic chemicals:thiamine,scopolamine,eperizone, etc. Basic chemicals mediate the transport system of capillary endothelial cells.β-ray family of antibiotics: kidney, liver, blood cell membrane, hepatobiliary lumen membrane, probenecid, common organic transport system The above findings are expected to contribute to the structural understanding of the transport characteristics of biological membrane transport systems.