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P‐糖蛋白質の血液脳関門機能解明と薬物脳移行制御法の開発

阐明P-糖蛋白的血脑屏障功能并开发控制药物转移至大脑的方法

基本信息

批准号：
06672136
负责人：
辻彰
金额：
$ 1.47万
依托单位：
Kanazawa University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for General Scientific Research (C)
财政年份：
1994
资助国家：
日本
起止时间：
1994 至无数据
项目状态：
已结题

项目摘要

本研究は、血液脳関門を形成する脳毛細血管内皮細胞において薬物排出ポンプとしてP‐糖蛋白質が機能することにより、薬物の中枢移行性が制御されていることの実証を目的とした。In vitro初代培養脳毛細血管内皮細胞および牛脳切片を用いた免疫組織化学的手法により、P‐糖蛋白質が内皮細胞管腔側膜に存在することを示した。また、脳毛細血管内皮の培養細胞を用いたビンクリスチンなどの抗がん剤やサイクロスポリンAの取り込みおよび排出実験から、P‐糖蛋白質によってこれらの薬物が細胞内から能動的に汲み出しの方向に輸送されていることを明らかにすることができた。さらに、ラット一過性脳虚血による脳内ATPの枯渇時、およびP‐糖蛋白質の特異的な機能阻害剤であるキニジンを脳内への直接投与した時の種々化合物の脳内移行および脳内からの消失を、脳灌流法などのin vivo実験手法を用いて測定した。その結果、抗がん剤のアドリアマイシンやサイクロスポリンAの脳内移行性が特異的に増大し、その増加が脳内からの排出機能の阻害に起因することを明らかにすることができた。これらの薬物の脳内動態変動は、生理的条件下においてもP‐糖蛋白質を介した薬物の脳内からの能動的な排出機構が存在し、本機構により薬物の中枢移行性が制限されていることを示している。以上の結果より、P‐糖蛋白質による脳からの排出機構の利用、あるいはP‐糖蛋白質を阻害することにより、薬物の中枢移行性制御が可能であることが示された。

The aim of this study is to demonstrate the role of P-glycoprotein in the regulation of central migration in the formation of blood capillary endothelial cells. In vitro primary culture of capillary endothelial cells and bovine sections, immunohistochemical methods were used to demonstrate the presence of P-glycoprotein in the luminal lateral membrane of endothelial cells In addition, in the culture of capillary endothelial cells, P-glycoprotein can be transported in the direction of intracellular activity. The specific functional inhibitors of ATP and P-glycoprotein in the plasma were determined by direct administration of ATP and P-glycoprotein in the plasma. As A result, the resistance to the internal migration of the drug is increased, and the resistance to the internal migration of the drug is increased. Under physiological conditions, P-glycoprotein mediates the dynamic movement of the substance, and the active excretion mechanism of the substance exists. These results indicate that the use of P-glycoprotein efflux mechanisms, the inhibition of P-glycoprotein efflux, and the central migration control of drugs are possible.