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ゼノバイオティックスの取り込みと排出輸送がシンクロナイズした生体防御機構

外源物质摄取和排泄运输同步的生物防御机制

基本信息

批准号：
13022226
负责人：
辻彰
金额：
$ 2.69万
依托单位：
Kanazawa University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
财政年份：
2001
资助国家：
日本
起止时间：
2001 至 2002
项目状态：
已结题

项目摘要

本研究は、オリゴペプチド、有機アニオンおよび有機カチオン系薬物を輸送する一次性(ABC)トランスポーターおよび二次性のトランスポーターが、生体外異物(ゼノバイオティックス)の細胞内取り込みおよび排出に関わるシンクロナイズした生体防御のシステムの一つとして機能しているかを明らかにすることを目的とした。グレパフロキサシンは経口投与後の吸収率が良好なニューキノロン抗菌薬である。本薬物は胆汁クリアランスが高い特徴を持ち、遺伝子欠損ラットEHBRを用いた検討からMRP2の基質であると考えられている。そこで、HEBRを用いて消化管吸収過程に関わる分子メカニズムを解析した。小腸組織をUssing型チャンバーに装着し、グレパフロキサシンの経組織輸送を測定したところ、正常ラットにおいては分泌方向の輸送が吸収方向の2倍高かったが、EHBRにおいて分泌輸送は顕著に低下していた。正常ラットでみられた分泌輸送はMRP2阻害剤およびABCトランスポーターMDR1の阻害剤に感受性であった。肝臓においてMRP2はグレパフロキサシンの抱合代謝物の胆汁排泄に働くことが明らかにされている。また、昨年度の我々の研究により、グレパフロキサシンは小腸上皮細胞刷子縁膜に発現するMDR1によっても排泄されることが明らかにされている。これら2つの分泌型トランスポーターの基質となる一方で、前述のように本薬物は優れた消化管吸収性を示すことから、吸収方向にも何らかの非常に強力なトランスポーターが関与する可能性が強く示唆される。以上のことから、グレパフロキサシンの消化管吸収過程には、細胞取り込みに働く未同定のトランスポーター、グレパフロキサシンの細胞への侵入に対して防御的に働くMDR1、さらにおそらく細胞に取り込み後に未変化体および代謝物の分泌輸送に関与するMRP2がシンクロナイズして働いているものと考えられた。

This study aims to provide one-time (ABC), two-time (ABC) and one-time (ABC) solutions for the transport of organic and organic compounds, and one-time and two-time solutions for the intracellular extraction and excretion of foreign bodies in vitro. The absorption rate of anti-microbial agents after oral administration is good. This compound is characterized by high purity, low molecular weight, and low molecular weight. The molecular structure of the digestive tract is analyzed by HEBR. Small intestine tissue transport was measured in the Using-type tissue transport, in the normal secretion direction, in the absorption direction, and in the EHBR secretion direction. Normal secretion of MRP2 inhibitor and ABC inhibitor is sensitive to MRP1 inhibitor. In the liver, MRP2 is a complex metabolite that is excreted in bile. In the past year, we have studied the development of MDR1 in small intestine epithelial cells. 2. The secretion type of the substrate is very strong, and the absorption direction of the substance is very strong. In the process of digestive tract absorption, cell acquisition, differentiation, cell invasion, defense, MDR1, MRP2, cell acquisition, secretion and transport of untransformed substances and metabolites.